闭花木酮的O-(哌嗪基)乙基衍生物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(哌嗪基)乙基衍生物、制备方法及其在制备抗菌药物上的用途。本发明专利技术合成了一个新的闭花木酮Cleistanone衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明专利技术的闭花木酮Cleistanone衍生物具有抗菌的作用，具有开发抗菌药物的价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(哌嗪基)乙基衍生物、制备方法及其用途。
技术介绍
致病菌的扩散及其耐药性的增强严重威胁着人类的健康和生命，抗菌药物已作为常规用药广泛用于艾滋病、器官移植以及慢性消耗性疾病(如癌症、糖尿病、尿毒症等)的治疗，虽然目前临床上使用的抗菌药剂(如酮康唑、阿米卡星、庆大霉素、活力康唑、伊曲康唑、特比萘芬、二性霉素、氟康唑等)对皮肤及浅表部位感染的疗效较好，但这些抗菌药物的蓄积毒性较强，常常引起肝肾损伤、消化道刺激、头晕、过敏等，所以寻找作用机理独特的新型抗菌药物成为当今药物研发的热点之一。近年来全球结核病的发病呈增高趋势，据世界卫生组织(WHO)估计，目前全球受结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染的人口占世界人口的三分之一，其中5～10％的感染者成为结核病患者。我国每年出现活动性肺结核病人130万例，其中传染性肺结核约60万例，其中传染性肺结核约60万例，是全球结核病高负担国家之一。自抗结核药物相继问世，使结核病的治疗起到划时代的变化。然而由于结核病患者的治疗管理尚不十分规范，不规则化疗，滥用抗结核药物，使结核病耐药情况日益严重，且耐药性的变化更趋向于多种药物同时耐药，这给结核病的防治工作造成极大困难。因此寻找新的抗结核药物，尤其是抗多药耐药性的抗结核药物对保护人民身体健康，具有重要意义。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一种革兰氏阴性螺旋状细菌。研究显示，幽门螺杆菌是急、慢性胃炎以及胃、十二指肠溃疡的主要致病原因,并可能与胃癌和胃粘膜相关性淋巴样组织(MALT)恶性淋巴瘤发病有关。最近，世界卫生组织将Hp归为I类致癌物，它在胃癌发展中起主导作用。目前流行的治疗Hp感染的方案是同时服用质子泵抑制剂(PPI)加两种抗生素(克拉霉素，阿莫西林、四环素、甲硝唑等选二种)的三联疗法。影响三联疗法的最主要因素被认为是Hp对抗菌剂的耐药性；另一严重问题是质子泵抑制剂会诱发消化不良，大量抗菌剂则导致消化道内菌群的严重毁灭。因此，寻找高效、安全的抗Hp活性一类新药物成为一个重要和迫切的任务。从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。本专利技术涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(Van Trinh Thi Thanh et al.,2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton.Volume 2011,Issue 22,pages 4108–4111,August 2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone衍生物，并对其抗菌活性进行了评价，其具有抗菌活性。
技术实现思路
本专利技术公开了一个闭花木酮Cleistanone衍生物，其结构为：本专利技术闭花木酮Cleistanone衍生物(III)可通过下面方法制备：(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与无水哌嗪发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone衍生物(III)。进一步的闭花木酮Cleistanone衍生物(III)的制备方法为：(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。(2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于30mL乙腈当中，向其中加入690mg的无水碳酸钾，168mg的碘化钾和3446mg的无水哌嗪，混合物加热回流3h；反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集淡棕色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone衍生物(III)的淡棕色固体。本专利技术公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。药效学实验表明，本专利技术的闭花木酮Cleistanone衍生物(III)具有较好的抗菌作用。本专利技术的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。进一步的，化合物III的体外实验表明，化学物III具有很强的抗人体真菌活性，因此本专利技术的化学物III有望被用于制备新型抗人体真菌药物。进一步的，化合物III的体外实验表明，化合物III具有很强的抗幽门螺旋杆菌活性，说明对于与幽门螺旋杆菌密切相关的急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃疡等疾病来讲，化合物III是一个极具开发潜力的化合物。它可直接用于相应疾病的治疗以及相关药物的制备。进一步的，化合物III的体外实验表明，化合物III具有很强的抑制大肠杆菌、荧光假单孢菌、金黄色葡萄球、变形杆菌、新生隐球菌的作用，所以化合物III可作为具有抗细菌作用的化合物，并有望在制备抗细菌药物中得到应用。进一步的，根据初步试验的结果，本专利技术用固体培养基稀释法测定了该化合物对卡介苗、结核分枝杆菌标准株H37Rv株和耐多药结核分枝杆菌(MDR MTB)三种结核菌的最小抑菌浓度，实验结果证实化合物III具有很强的抗结核菌和抗耐药性结核菌活性，可作为治疗结核菌感染疾病的先导化合物，也可用于制备治疗结核病药物。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1化合物闭花木酮Cleistanone的制备化合物闭花木酮Cleistanone(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone衍生物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone衍生物及其药学上可接受的盐： 
2.如权利要求1所述的闭花木酮Cleistanone衍生物的制备方法，其特征为： 
(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)； 
(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与无水哌嗪发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone衍生物(III)。 
。
3.如权利要求2所述的闭花木酮Cleistanone衍生物的制备方法，其特征为： 
(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体； 
(2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于30mL乙腈当中，向其中加入690mg的无水碳酸钾，168mg的碘化钾和3446mg的无水哌嗪，混合物加热回流3h；反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：王慧，吴俊艺，黄蓉，吴俊华，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32