磷酸哌喹杂质的控制方法技术

本发明专利技术涉及磷酸哌喹杂质控制领域，具体而言，涉及一种磷酸哌喹杂质的控制方法。该磷酸哌喹杂质的控制方法，包括对磷酸哌喹粗品进行以下步骤：1)、加入非极性溶剂，搅拌后过滤；2)、加入极性溶剂，进行回流搅拌后过滤；3)、加入水/极性混合溶剂，于90-110℃搅拌溶解，再加入活性炭进行脱色后过滤，得到滤液，冷却析晶并过滤、洗涤、干燥；其中，所述步骤1)、2)和3)之间没有先后顺序。本发明专利技术提供的该磷酸哌喹杂质的控制方法，其工艺过程简单，所需设备和药剂来源广泛，进而间接的降低了药物除杂的成本，可广泛的被应用到磷酸哌喹药物的制备中。

【技术实现步骤摘要】
磷酸哌喹杂质的控制方法
本专利技术涉及磷酸哌喹杂质控制领域，具体而言，涉及一种磷酸哌喹杂质的控制方法。
技术介绍
疟疾作为最凶险疾病之一仍在全球(尤其在热带地区)广泛流行，其威胁人类的健康，形势严峻。随着抗药性的加剧和人类生存环境的变化，疟疾目前的流行形势比30年前还要严重，涉及的国家有100多个，30亿人口，每年临床诊断病例达5亿人次。哌喹为双喹啉抗疟药，60年代分别由我国上海医药工业研究院和法国RhonePoulenc合成。最初的研究结果显示哌喹有效抗恶性疟，包括抗氯喹恶性疟，70年代的研究证实了哌喹的治疗作用和预防作用，随后从70年代到80年代在我国的许多地区作为恶性疟和间日疟的一线治疗药替代氯喹。同时，哌喹以其良好的作用和耐受性以及低廉的费用在与双氢青蒿素的复方制剂Artekin中备受重用，而哌喹的磷酸盐(磷酸哌喹)为最为常见的抗疟疾哌喹类药物。在相关技术中，在合成的磷酸哌喹粗品中，其含有多种杂质，如1,4-二(3-(4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪、7-氯-4-(4-(3-((7-氯喹啉-4-基)氧代)丙基)哌嗪-1-基)喹啉、N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2-(3-(4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)乙烷-1,2-二胺，上述三种杂质其结构和性质与磷酸哌喹比较相似；因此，相关技术中杂质控制方法很难同时将该三种杂质去除，并使其在磷酸哌喹药物成品中的含量控制在相应的标准范围内。因此，提供一种有效控制(去除)磷酸哌喹杂质的方法是本领域技术人员亟待解决的一个技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种磷酸哌喹杂质的控制方法，以解决上述的技术问题。在本专利技术的实施例中提供了磷酸哌喹杂质的控制方法，包括对磷酸哌粗品进行以下步骤：1)、加入非极性溶剂，搅拌后过滤；2)、加入极性溶剂，进行回流搅拌后过滤；3)、加入水/极性混合溶剂，于90-110℃搅拌溶解，再加入活性炭进行脱色后过滤，得到滤液，冷却析晶并过滤、洗涤、干燥；其中，所述步骤1)、2)和3)之间没有先后顺序。本专利技术提供的这种磷酸哌喹杂质的控制方法，通过将磷酸哌喹粗品依次利用非极性溶剂溶解除杂、极性溶剂回流搅拌除杂以及水/极性混合溶剂高温溶解后冷却析晶的操作实现除杂的目的。具体的，通过非极性溶剂可以将磷酸哌喹粗品中所含的大量7-氯-4-(4-(3-((7-氯喹啉-4-基)氧代)丙基)哌嗪-1-基)喹啉除去，而通过极性溶剂则可以将大量的N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2-(3-(4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)乙烷-1,2-二胺去除；最后，使药物的有效成分溶于水/极性混合溶剂极性混合溶剂中，并配以活性炭进行脱色，进而使得杂质1,4-二(3-(4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪也被去除，而溶解的药物再通过冷却析晶、过滤、洗涤和干燥后即可以固体的形式被获得。通过本专利技术实施例提供的这种方法，其可以将磷酸哌喹粗品中的杂质去除，尤其是可以实现1,4-二(3-(4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪、7-氯-4-(4-(3-((7-氯喹啉-4-基)氧代)丙基)哌嗪-1-基)喹啉、N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2-(3-(4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)乙烷-1,2-二胺等三种较难去除的杂质同时控制其较小含量的效果，通过检测发现，利用该种方法其可以使得上述的三种杂质的含量均小于0.1％，总杂质的含量小于1％；完全达到相关标准的规定。另外，本专利技术提供的这种磷酸哌喹杂质的控制方法，其工艺过程简单，所需设备和药剂来源广泛，进而间接的降低了药物除杂的成本，可广泛的被应用到磷酸哌喹药物的制备中。可选的，按照步骤1)、2)和3)的顺序依次进行。可选的，在步骤1)中，具体包括：将磷酸哌喹粗品加入到重量为其9-10倍的非极性溶剂中，于50-60℃搅拌1.5-2.5小时后过滤，得到一次纯化固体。重量为磷酸哌喹粗品9-10倍的非极性溶剂(具体的，一般按照质量和体积比换算，即每10g磷酸哌喹粗品约对应100ml的溶剂)，其可以使得粗品中所含的多种杂质完全溶解；而且，50-60℃搅拌1.5-2.5小时的操作会加快杂质溶解的速度，使得所含的杂质(如7-氯-4-(4-(3-((7-氯喹啉-4-基)氧代)丙基)哌嗪-1-基)喹啉)去除。可选的，所述回流搅拌的时间为1.5-2.5小时，温度为35-105℃。在该条件下，药物粗品中的多数杂质溶解在极性溶剂中，通过过滤和干燥后，即可获得除去了N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2-(3-(4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)乙烷-1,2-二胺的二次纯化固体。可选的，在步骤3)中，所述加入活性炭进行脱色具体包括：加入活性炭保温28-35分钟。在90-110℃的温度范围内，药物的有效成分可大量的溶解在极性混合溶剂中，而杂质1,4-二(3-(4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪则在后续过滤的过程中被去除，另外，加入的活性炭保温28-35分钟可以通过吸附脱色去除杂色，进一步提高药物的纯度，通过过滤操作即可将加入的活性炭一并去除。可选的，在步骤3)中：所述冷却析晶的温度为室温，时间为7-9小时。室温冷却析晶7-9小时可使得大量的药物有效成分以晶体的形式析出，提高药物的获得率。可选的，所述洗涤所用的水为纯化水。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂，使用其对析晶后的产物进行洗涤，其可避免引入其他杂质，进一步的助于提高磷酸哌喹的纯度。可选的，在步骤1)中：所述非极性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲基醚、正己烷和石油醚中的一种或多种。可选的，在步骤2)中：所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种。可选的，在步骤3)中：所述水/极性混合溶剂包括体积比为100:1-1000:1的水与甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、DMF或DMSO中的一种或多种的混合液。附图说明为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。图1为磷酸哌喹USP标准混合物的高效液相色谱；图2为磷酸哌喹杂质E的高效液相色谱；图3为磷酸哌喹杂质F的高效液相色谱；图4为磷酸哌喹杂质G的高效液相色谱；图5为磷酸哌喹粗产品的高效液相色谱图；图6为专利技术实施例五提供的二次纯化固体的高效液相色谱图；图7为本专利技术实施例五提供的纯化后磷酸哌喹的高效液相色谱图。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术的技术方案进行清楚、完整的描述，基于本专利技术中的具体实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本专利技术所保护的范围。本专利技术提供的这种磷酸哌喹杂质的控制方法，其，包括对磷酸哌喹粗品进行以下步骤：1)、加入非极性溶剂，搅拌后过滤；2)、加入极性溶剂，进行回流搅拌后过滤；3)、加入水/极性混合溶剂，于本文档来自技高网...

【技术保护点】
磷酸哌喹杂质的控制方法，其特征在于，包括对磷酸哌喹粗品进行以下步骤：1)、加入非极性溶剂，搅拌后过滤；2)、加入极性溶剂，进行回流搅拌后过滤；3)、加入水/极性混合溶剂，于90‑110℃搅拌溶解，再加入活性炭进行脱色后过滤，得到滤液，冷却析晶并过滤、洗涤、干燥；其中，所述步骤1)、2)和3)之间没有先后顺序。

【技术特征摘要】
1.磷酸哌喹杂质的控制方法，其特征在于，包括对磷酸哌喹粗品进行以下步骤：1)、将磷酸哌喹粗品加入到重量为其9-10倍的非极性溶剂中，于50-60℃搅拌1.5-2.5小时后过滤，得到一次纯化固体；2)、加入极性溶剂，进行回流搅拌后过滤；3)、加入水/极性混合溶剂，于90-110℃搅拌溶解，再加入活性炭进行脱色后过滤，得到滤液，冷却析晶并过滤、洗涤、干燥；按照步骤1)、2)和3)的顺序依次进行；在步骤3)中，所述加入活性炭进行脱色具体包括：加入活性炭保温28-35分钟；在步骤1)中：所述非极性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲基醚、正己烷和石油醚中的一种或多种；在步骤2)中：所述极性溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑清四，蒋超意，潘梅，齐文杰，
申请(专利权)人：桂林南药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广西;45