含有聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚液体制剂制造技术

一种药物制剂，其含有10-60重量％作为唯一活性成分的对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系。该制剂不含任何离子化试剂且其溶剂体系含有水、聚乙二醇和2-50重量％分子量为2,000-1,500,000的聚乙烯基吡咯烷酮。本发明专利技术同时公开了另一种含有最高达25-50重量％聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求了2012年3月29日申请的美国申请第13/434,267号的权益，其内容通过引用纳入本文。背景对乙酰氨基酚是常用于缓解头痛和减少发热的非处方药。高度浓缩的对乙酰氨基酚溶液使得将高剂量的对乙酰氨基酚(如325mg)配制成紧密的口服剂型以便于吞咽。这同样提高了对乙酰氨基酚的生物利用率。不过，在这样的溶液中对乙酰氨基酚往往会降解或重结晶。需要开发一种在高度浓缩溶液中的适用于紧密剂型(compact dosage form)的对乙酰氨基酚液态制剂。
技术实现思路
本专利技术根据意外发现的方法来提高对乙酰氨基酚在液态制剂中的溶解性。因此，本专利技术的一方面涉及药物制剂，其含有作为唯一活性成分的对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系。所述对乙酰氨基酚的含量为制剂的10-60重量％(例如15-40重量％或20-35重量％)。所述溶剂体系除了水和聚乙二醇外，还包括聚乙烯基吡咯烷酮，其含量为制剂的2-50重量％(例如5-30重量％或10-25重量％)，所聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000-1,500,000(例如2,000-62,000、2,000-4,000或4,000-18,000)。需注意，所述制剂不含任何离子化试剂；即，所述制剂不含能将活性成分(对乙酰氨基酚)离子化到溶液中的化合物。上述药物制剂可在其溶剂体系中进一步包括丙二醇。本专利技术的另一方面涉及一种相似的对乙酰氨基酚制剂，其不需要不含有其它活性成分或不需要不含有离子化试剂。同样的，所述对乙酰氨基酚的含量为10-60重量％(例如15-40重量％或20-35重量％)。同样地，所述溶剂体系除水和聚乙二醇之外还包括聚乙烯基吡咯烷酮和任选的丙二醇。所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000-1,500,000(例如2,000-62,000、2,000-4,000或4,000-18,000)。其在该制剂中的含量为25-50重量％(例如25-35重量％)。使用上述药物制剂用于制备能缓解头痛或减少发烧的药物同样在本专利技术的范围内。下面所附说明中详细描述了本专利技术的一种或多种实施方式。通过说明书和权利要求书，不难了解本专利技术的其它特征、目的和优点。专利技术详述本专利技术提供一种含有高浓度对乙酰氨基酚的液态药物制剂。所述制剂适用于制备各种口服剂型，如软凝胶胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、两片式硬壳胶囊，和鼻腔/口腔喷雾。参见Gilbert S.Banker和Christopher T.Rhodes编写的《现代药物》(Modern Pharmaceutics)第121卷(2004)，和其中引用的参考文献。具体地，所述制剂可用于制备含有在稳定溶液中的高剂量对乙酰氨基酚的软胶囊，例如每粒软胶囊含有250毫克或325毫克的对乙酰氨基酚。本专利技术的药物制剂含有对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系。所述对乙酰氨基酚可以是制剂中唯一的活性成分。所述制剂还可含有可在本专利技术的溶剂体系中与对乙酰氨基酚共溶解的一种或多种其它活性成分。所述对乙酰氨基酚可以是游离形式或以任何药学上可接受的盐形式存在。所述对乙酰氨基酚在溶剂体系中可以出乎意料的高浓度溶解，如10-60重量％、15-40重量％或20-35重量％。本专利技术中的溶剂体系含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和水。任选地，该溶剂体系还包括其它溶剂，例如丙二醇、聚山梨酯80(即Tween 80)和糖醇(如丙三醇和山梨糖醇)。聚乙烯基吡咯烷酮，也称为聚维酮或聚乙烯吡咯酮，是水溶性聚合物。用于本专利技术的聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000-1,500,000，例如2,000-62,000、2,000-4,000、4,000-18,000或6,000-15,000。聚乙烯基吡咯烷酮产物通常用K值来分级。K值是将相对粘度与平均聚合度关联的指数。参见《纤维素化学》(Cellulose Chem)，1932,13,60。通过以下公式计算L值：K＝(1.5logηrel-1)/(0.15+0.003c)+(300clogηrel+(c+1.5clogηrel)2)1/2/(0.15c+0.003c2)ηrel是水性聚乙烯基吡咯烷酮溶液对于水的相对粘度，c：在水性聚乙烯基吡咯烷酮溶液中聚乙烯基吡咯烷酮的(w/w％)含量。在制剂中使用的聚乙烯基吡咯烷酮的K值为12-90，例如12、15、17、25或30。在美国药典会议(\USP\)中聚乙烯基吡咯烷酮表示为聚维酮。聚乙烯基吡咯烷酮产物是市售的且通常在它们的商品名中包括K值，如聚乙烯基吡咯烷酮K17或聚维酮K17。K值和分子量之间存在关联。例如，聚乙烯基吡咯烷酮K12的分子量为2,000-4,000、K15的分子量为6,000-15,000、K17的分子量为4,000-18,000、K30的分子量为40,000-62,000以及K90的分子量为1,000,000-1,500,000。购自不同的销售商的聚乙烯基吡咯烷酮产物可具有不同的平均分子量，该平均分子量通常落入上述引用的范围。本文中的聚乙烯基吡咯烷酮是指单一产物或多种产物的混合物。例如，其可以是聚乙烯基吡咯烷酮K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90或它们的混合物。聚乙烯基吡咯烷酮的量为制剂的2-50重量％、5-30重量％或10-25重量％。聚乙烯基吡咯烷酮以意想不到的方式提高了对乙酰氨基酚在溶剂体系中的溶解性，所述溶剂体系含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、水和任选的丙二醇或其它组分。聚乙二醇也被称为“PEG”，其具有通式H(OCH2CH2)nOH，其中n大于或等于4。PEG名称后跟随的数字通常表示其平均分子量。例如，PEG-400的平均分子量约为400。参见《化妆品原料字典》(Cosmetic Ingredient Dictionary)，第三版(1982)，第201-203页；《默克索引》(Merck Index)，第十版(1983)，第1092页。本专利技术中使用的聚乙二醇在室温下是澄清黏稠液体或白色固体，且可溶解在水和许多有机溶剂中。所述聚乙二醇的分子量可为200-800，优选为400。溶剂体系可含有单一聚乙二醇产物或两种或更多种聚乙二醇产物的混合物。丙二醇，一种澄清黏稠液体，具体通式HOCH2CHOHCH3。其可与水混溶且可任选地包含在上述溶剂体系中。本文中所用术语“离子化试剂”是指能与溶剂体系中的对乙酰氨基酚反应形成对乙酰氨基酚离子的化合物。离子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，其含有作为唯一活性成分的对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系，其中所述对乙酰氨基酚为10‑60重量％，所述溶剂体系含有水、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮，该聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000‑1,500,000且含量为2‑50重量％，所述制剂不含任何离子化试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.29 US 13/434,2671.一种药物制剂，其含有作为唯一活性成分的对乙酰氨基酚和用于溶
解该对乙酰氨基酚的溶剂体系，其中所述对乙酰氨基酚为10-60重量％，
所述溶剂体系含有水、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮，该聚乙烯基吡咯烷酮的
分子量为2,000-1,500,000且含量为2-50重量％，所述制剂不含任何离子化试
剂。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮
的分子量为2,000-62,000。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量
为15-40重量％，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为5-30重量％。
4.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量
为20-35重量％，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为10-25重量％。
5.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮
的分子量为2,000-4,000。
6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量
为15-40重量％，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为5-30重量％。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量
为20-35重量％，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为10-25重量％。
8.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮
的分子量为4,000-18,000。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量
为15-40重量％，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为5-30重量％。
10.如权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量
为20-35重量％，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为10-25重量％。
11.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮
的分子量为6,000-15,000。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含
量为15-40重量％，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为5-30重量％。
13.如权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含
量为20-35重量％，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为10-25重量％。
14.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述溶剂体系还包括丙
二醇。
15.如权利要求14所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·拉什德，Z·J·张，M·特拉恩，郭大海，
申请(专利权)人：英仕柏集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US