一种合成腺嘌呤的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成腺嘌呤的方法，属于腺嘌呤的制备方法技术领域。本发明专利技术的技术方案是：以乙酰次黄嘌呤为原料，将其分散于1，2-二氯乙烷中，加入无水吡啶和三乙胺，再加入三氯氧磷进行反应，反应结束后，快速过滤，得到中间体；然后将中间体立即加入氨水/甲醇混合液中，进行氨解，制得腺嘌呤。本发明专利技术采用两步法反应制备腺嘌呤，反应路线简单，反应条件温和，操作容易，大幅度降低腺嘌呤的生产成本，提高腺嘌呤的产率，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于腺嘌呤的制备方法
，具体涉及。
技术介绍
腺嘌呤，化学名为6-氨基嘌呤，化学式为C5H5N5，是核酸的组成成分，参与遗传物 质的合成；是很多医药原料的中间体，主要用于生产维生素M、植物激素6-苄基腺嘌呤、腺 嘌呤核苷及其它医药原料；其磷酸盐能促进白细胞增生，使白细胞数目增加，用于防治各种 原因引起的白细胞减少症，特别是用于肿瘤化学治疗时引起的白细胞减少症，也用于急性 粒细胞减少症。 合成腺嘌呤的方法有全化学合成法和半化学合成两种。全化学合成法是以丙二 酸二乙酯和甲酰胺为原料，经硝化、氯代、氨化、还原、环合、氨化得到腺嘌呤，缺点是步骤 长，产率低。工业上一般采用半化学合成法，半化学合成法有：①Giner等人（JMedChem， 1966,9(1) ;143-144.)以次黄嘌呤为原料，经过氯化、羟氨化、Pd/C催化氢化等反应合成。 林紫云等人（中国医药工业杂志，2003,34(3)，111-112.)对此路线进行了改进，以次黄嘌 呤在无水吡啶下氯化得到N-嘌呤基-6-吡啶鎗氯化物，再与NH3/甲醇体系氨化合成目标 产物，总产率为73%。这种合成方法路线简短，但次黄嘌呤的价格相对较高，来源有限，使 得该工艺有一定的局限性。②以4,6-二氯-5-硝基嘧啶为原料，用氨水氨化得4,6-二氨 基-5-硝基嘧啶，再与甲酸、甲酰氨和硫代硫酸钠一起环合而得，总产率为44%。其工艺过程 中氨解反应需在乙醇中回流进行，而升温会降低氨水在乙醇中的溶解度，从而降低产率，该 反应需要加压，设备成本增加，另外保险粉刺激性较大，存放条件较苛刻。③以4,6-二羟基 嘧啶为原料，经硝酸硝化得4,6-二羟基-5-硝基嘧啶，用三氯氧磷氯化得4,6-二氯-5-硝 基嘧啶，再用Fe/HOAc还原得5-氨基-4,6-二氯嘧啶，最后在碳酸钾存在下与甲酰胺环合 得6-氯嘌呤，直接加入氨水进行氨解制得腺嘌呤，总产率30%。尽管该方法避免使用了高压 设备，但产率较低。为提高生产过程的经济性和产品的市场竞争力，科研工作者不断寻找温 和的反应条件，创造更经济、更有效的方法，优化生产过程，实现高生产率。 艾克热木·吾买尔(科技与管理，2002年第2期下，65-67.)以乙酰次黄嘌呤为起始 原料，设计了两条路线，分别合成了腺嘌呤。其中，路线一：先把乙酰次黄嘌呤水解成次黄嘌 呤，然后和三氯氧磷进行氯化反应得到6-氯嘌呤，最后6-氯嘌呤和氨水反应生成腺嘌呤。 路线二：将DMF，乙酰次黄嘌呤，DMA和三氯氧磷反应，过滤，脱色，重结晶得到6-氯嘌呤；然 后将6-氯嘌呤与浓氨水反应，加盐酸中和，过滤，脱色，重结晶得到腺嘌呤。路线二将水解 与氯代合并，相比路线一减少了一步反应，降低了成本，产率不变。CN102321086B公开了 一种腺嘌呤的合成方法，首先是乙酰次黄嘌呤和过量的三氯氧磷在N，N-二甲基苯胺的催 化下进行氯代反应，得到6-氯嘌呤；然后在高压釜中，往6-氯嘌呤的水溶液中通氨气至饱 和，密闭反应釜，升温至12(T140°C进行反应，直至反应完全，调反应液pH至疒8,冷却，析出 腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用水精制，活性炭脱色得到纯的腺嘌呤，产率为80. 1%。但是，该反 应需要加压，但这无疑会增加设备成本以及相应的安全防护措施。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，针对上述现有技术，提供一种以乙酰次黄嘌呤为 原料合成腺嘌呤的方法，以降低腺嘌呤的生产成本，提高腺嘌呤的产率。 为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：，包括 以下步骤： ① 中间体的制备：将乙酰次黄嘌呤（II)分散于1，2-二氯乙烷中，加入无水吡啶和三乙 胺，再加入三氯氧磷进行反应，过滤，制得中间体； ② 氨解：将所述步骤①制备的中间体加入氨水/甲醇混合液中，进行氨解，得到腺嘌呤 (I)粗品，活性炭脱色，结晶，抽滤，用少量蒸馏水洗涤，烘干，即得腺嘌呤纯品。 所述步骤①中，1，2_二氯乙烷的用量为2. (Γ4.OL/moL乙酰次黄嘌呤。 所述步骤①中，乙酰次黄嘌呤与无水吡啶、三乙胺的摩尔比为I:1. (Γ5. 0 : I. (Tl. 5。 所述步骤①中，乙酰次黄嘌呤与三氯氧磷的摩尔比为I:2. (Γ5. 0。 所述步骤①的反应温度为45?55°C，反应时间为20?30h。 所述步骤①中间体制备完成后，直接快速过滤，立即进行氨解反应，不能长时间暴 露在空气中。 所述步骤②的氨水/甲醇混合液，氨水与甲醇的体积比为I:1. 5~3. 0。 所述步骤②中，氨水/甲醇混合液的用量为7.(Γ8.OL/moL乙酰次黄嘌呤。 所述步骤②的反应温度为冰盐浴，反应时间为22~30h。 产品纯度的检验采用高效液相色谱法，含量以面积归一化法计算，检测仪器： Waters600(美国Waters公司），色谱柱！SymmetryC18(5ym)，3.9X150mm，流动相：水-甲 醇（v:v= 85:15)，流速：1.0mL/min，检测波长：260nm，柱温：25°C。测定结果显示，乙酰次 黄嘌呤的保留时间为2. 092min，腺嘌呤的保留时间为3. 352min。 产品产率以乙酰次黄嘌呤计，产品产率=实际腺嘌呤产量/理论腺嘌呤产 量X100%。 本专利技术的反应式如下： 本专利技术合成路线的反应机理如下：乙酰次本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成腺嘌呤的方法，其特征在于：包括以下步骤：①中间体的制备：将乙酰次黄嘌呤分散于1，2‑二氯乙烷中，加入无水吡啶和三乙胺，再加入三氯氧磷进行反应，过滤，制得中间体；②氨解：将所述步骤①制备的中间体加入氨水/甲醇混合液中，进行氨解，得到腺嘌呤粗品，活性炭脱色，结晶，抽滤，用少量蒸馏水洗涤，烘干，即得腺嘌呤纯品。

【技术特征摘要】
1. 一种合成腺嘌呤的方法，其特征在于：包括以下步骤： ① 中间体的制备：将乙酰次黄嘌呤分散于1，2_二氯乙烷中，加入无水吡啶和三乙胺， 再加入三氯氧磷进行反应，过滤，制得中间体； ② 氨解：将所述步骤①制备的中间体加入氨水/甲醇混合液中，进行氨解，得到腺嘌呤 粗品，活性炭脱色，结晶，抽滤，用少量蒸馏水洗涤，烘干，即得腺嘌呤纯品。2. 如权利要求1所述的合成腺嘌呤的方法，其特征在于：所述步骤①中，1，2_二氯乙烷 的用量为2. 0?4. OL/moL乙酰次黄嘌呤。3. 如权利要求1所述的合成腺嘌呤的方法，其特征在于：所述步骤①中，乙酰次黄嘌呤 与无水吡啶、三乙胺的摩尔比为1 :1. (T5. 0 :1. (Tl. 5。4. 如权利要求1所述的合成腺嘌呤的方法，其特征在于：所述步骤①中...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳文敏，王志强，陈长中，丁呈华，彭克林，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南;41