β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的合成方法技术

本发明专利技术属于化工技术领域，具体涉及到一种β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的合成方法。利用以热稳定、纯净的CuH化合物为还原剂、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应；以热稳定、纯净的CuH化合物为催化剂，硅烷或硼烷、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应；由其它铜化合物生成的CuH催化剂的作用下，硅烷或硼烷、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应这三种方法制得β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺。本发明专利技术方法反应原料常见、价格低廉，通过串联反应，在同一反应容器中，实现一锅法合成，减少分离过程和产品损失，操作简便、过程高效，反应可在常温或近室温下进行，条件温和。

【技术实现步骤摘要】
β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的合成方法
本专利技术属于化工
，具体涉及到一种β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的合成方法。
技术介绍
γ-丁内酰胺结构广泛存在于多种天然产物和生物医药分子中(Bergann,R.;Gericke,R.J.Med.Chem.1990,33,492）。治疗脑供血不足、脑老化现象的药物吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、吡硫醇等都含有γ-丁内酰胺结构。这类药物能够促进脑细胞的修复和对葡萄糖的利用，增加神经元细胞代谢，减少脑细胞的老化，具有促进增智等功能（顾萍，王坚.内科理论与实践，2007，2，344）。γ-丁内酰胺化合物也是一种合成药物和生物活性分子的重要有机中间体，如蛋白霉体的抑制剂的核心结构SalinosporamidesB（Kobayashi,Y.;Gilley,C.B.J.Org.Chem.2008,73,4198），抗肿瘤药物关键中间体Pseudoindoxylalkaloids（Stevens,C.V.;Ghiviriga,I.Eur.J.Org.Chem.2010,5444），抗癫痫手性药物左旋乙拉西坦（Davidson,J.;Zhang,J.;Sarma,K.Eur.J.Org.Chem.2006,3730）等。迄今已有众多文献报道关于γ-丁内酰胺骨架的构建方法。2003年，Yoon等曾报道Rh催化重氮化合物的分子内C-H键活化反应形成γ-丁内酰胺（Yoon,C.H.;Nagle,A.;Chen,C.Org.Lett.2003,5,2259），利用该方法合成了治疗抑郁症药物咯利普兰的重要中间体。Hartwig等采用Pd催化邻卤酰胺的环化反应合成苯并γ-丁内酰胺（Lee,S.;Hartwig,J.F.J.Org.Chem.2001,66,3402），获得了中等收率。Bode等以肉桂醛和N-磺亚胺为反应物，在强碱作用下，以N-杂环卡宾为催化剂合成了β-芳基-γ-烃基-γ-丁内酰胺（He,M.;Bode,J.W.Org.Lett.2005,7,3131）。反应中需用贵金属为催化剂，这增加了生产成本，不利于大规模应用。β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺是一类重要的γ-丁内酰胺化合物，也是合成一些生物活性分子的关键中间体(如heliotropamide等)，但关于其合成方法报道较少。2007年，Reutrakul等采用2,5-二(三甲基硅氧基)-二烯衍生物与亚胺类化合物为原料，在Lewis酸(ZnCl2、Sc(OTf)3等)催化下通过Mukaiyama-Mannich反应合成了β-烷氧酰基-γ-芳基-N-烃基-γ-丁内酰胺，需要在-78℃下进行反应，但是仅得到中等的收率（Pohmakotr,M.;Yotapan,N.;Tuchinda,P.;Kuhakarn,C.;Reutrakul,V.J.Org.Chem.2007,72,5016）。上述合成γ-丁内酰胺化合物的方法有的采用低温进行、反应条件苛刻，有的需预先合成硅醚、步骤繁琐；同时，还存在着收率不高等局限性。研究合成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺类化合物的高效方法具有重要的价值。
技术实现思路
本专利技术提供了在温和条件下，简洁、低成本合成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的方法。本专利技术方法合成的β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的结构为：根据合成所用原料α,β-不饱和二羧酸酯的不同，β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的结构包括A、B两种结构。内酰胺β位只联有一个烃氧酰基取代基的化合物如结构A所示；内酰胺β位联有一个烃氧酰基取代基和一个烃基取代基，如结构B所示的化合物。本专利技术的合成方法分为三种：方法1：以热稳定、纯净的CuH化合物（预先制备或商品化试剂）为还原剂、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应，生成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺(反应式1a、1b），经后处理得到纯净的目标化合物。方法2：以热稳定、纯净的CuH化合物（预先制备或商品化试剂）为催化剂，硅烷或硼烷、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应，生成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺(反应式2a、2b)，经后处理得到纯净的化合物。方法3：在反应体系中由其它铜化合物生成的CuH催化剂的作用下，硅烷或硼烷、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应，生成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺(反应式3a、3b),再经后处理得到纯净的化合物。其中，R、R1为C1-C8的烃基(包括可能的烷基、烯基、芳基)或带有其它取代基的取代烃基；R2、R3可以独立的为氢、C1-C18的烃基(包括可能的烷基、烯基、芳基)或带有其它取代基的取代烃基。取代烃基是指烃基中一个直至所有的H原子被其它取代基取代，芳基指苯基、萘基、呋喃基、吡啶基等，其它取代基可以为C1-C8的烃基、苯基、卤素、硝基、烃氧基(C1-C8)、羟基、三卤甲基、氰基、酰基(C1-C8)。R4、R5可以独立的为氢、C1-C18的烃基、芳基。本专利技术的反应步骤如下：方法1：以热稳定、纯净的CuH化合物（预先制备或商品化试剂）为还原剂、与α,β-不饱和二羧酸酯及N-取代亚胺间反应，生成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺(1a)在惰性气体如氩气、氮气等保护下，不分顺序地将纯净的CuH化合物、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺加入反应溶剂中，或将纯净的CuH化合物、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺的溶液混合，在-50℃-40℃温度区间进行反应直至色谱检测原料相对量不再变化(0.1–100h)。以摩尔量计，α,β-不饱和二羧酸酯的用量为N-取代亚胺的1-20倍，CuH化合物中CuH的用量为α,β-不饱和二羧酸酯的1–5倍。反应溶剂可以为醚类、酯类、芳烃、卤代烷、腈类溶剂的一种或几种的混合物。醚类包括甲醚、乙醚、丁醚、甲基叔丁醚、苯甲醚、苯乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚等；酯类指组成为C2-C12的含酯基的化合物或混合物；芳烃溶剂指苯、甲苯、二甲苯等；卤代烷类溶剂指沸点在30-150℃间的溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等、腈类指沸点在80-150℃间的溶剂如乙腈等。反应溶剂体积用量(mL)为N-取代亚胺重量(g)的1-1000倍。(1b)后处理步骤：加入氟化铵溶液或氯化铵溶液或常见酸(硫酸、盐酸、乙酸)的水溶液终止反应，继续搅拌0.1-0.5h后，分去水相、用有机溶剂萃取水相、合并有机相、通过无机盐干燥剂干燥、减压浓缩有机相、再用柱层析或重结晶或减压蒸馏等常规有机分离方法得到目标产物β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺。氟化铵或氯化铵溶液的摩尔浓度为0.001mol/L-饱和溶液，其溶剂可以为甲醇、乙醇、水或它们的混合物。醇与水体积比为0%：100%-100%：0%。硫酸、盐酸、乙酸的浓度为0.001-6mol/L。以摩尔量计，氟化铵或氯化铵或稀酸的用量是(1a)中CuH的1-20倍。方法2：采用热稳定、纯净的CuH化合物为催化剂、硅烷或硼烷为还原剂、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺间反本文档来自技高网...

【技术保护点】
β‑烃氧酰基‑γ‑烃基‑N‑烃基‑γ‑丁内酰胺的合成方法，其特征在于，β‑烃氧酰基‑γ‑烃基‑N‑烃基‑γ‑丁内酰胺的结构为：。

【技术特征摘要】
1.β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的合成方法，β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的结构为：其特征在于，合成方法分为三种：方法1：以热稳定、纯净的[CuHPPh3]6为还原剂、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应，生成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺，反应式为1a、1b，经后处理得到纯净的目标化合物；方法2：以热稳定、纯净的[CuHPPh3]6为催化剂，硅烷、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应，生成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺，反应式为2a、2b，经后处理得到纯净的化合物；方法3：在反应体系中由其它铜化合物和膦配体生成的CuH化合物为催化剂作用下，硅烷、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应，生成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺，反应式为3a、3b,再经后处理得到纯净的化合物；其中，R、R1为C1-C8的烷基、C1-C8的烯基；R2、R3为苯基或带有取代基的苯基；取代基为C1-C8的烷基、卤素、硝基、C1-C8的烷氧基、三卤甲基、氰基；R4、R5为氢或甲基；在方法2、3中所述的硅烷指每个分子中含至少一个Si-H键的化合物或混合物，为烃基硅烷、卤代硅烷或烃氧基硅烷，相应的烃基硅烷、卤代硅烷具有如下通式：R6aHbSiX4-a-b；X代表卤素F、Cl、Br、I，b＝1或2；a＝0,1,2,3；a与b之和≦4，所用硅烷中烃氧基硅烷具有如下通式：R63SiO(SiR62O)c(SiHR7O)dSiR73或HeR63-eSiOSiR63-eHe，其中R6、R7为C1-C4的烷基、苯基；c为0至1000中的整数；d为0至1000中的整数,e＝1,2；方法3中所述的CuH化合物指含Cu-H键的化合物，含有膦配体，具有[CuHL]的组成，其中L为膦配体，膦配体L的结构为：其中R8、R9、R10为芳基或取代芳基，其中芳基为苯基、萘基；取代芳基是指芳基中一个到所有H原子被取代基取代的芳基，上述取代基为C1-C4的烷基、卤素、C1-C4的烃氧基，-CF3，其中L2结构中n为0至10中的整数；方法3中所述的其它铜化合物指不含有Cu-H键的铜化合物，为CuF(PPh3)3.2MeOH、含0-3个结晶水的C2-C18羧酸的铜(II)盐Cu(O2CxH2x-1)2.yH2O，或含0-3个结晶水的C2-C18羧酸的铜(I)盐CuO2CxH2x-1.yH2O，或含0-3个结晶水的α-单氯代C2-C18羧酸的铜(I)盐、卤化铜、卤化亚铜、C1-C18醇的Cu(I)盐，其中，x为2至18中的整数,y＝0,1,2,3。2.根据权利要求1所述的β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的合成方法，其特征在于，三种合成方法的反应步骤如下：方法1：以热稳定、纯净的[CuHPPh3]6为还原剂、与α,β-不饱和二羧酸酯及N-取代亚胺间反应，生成β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺：(1a)在惰性气体氩气或氮气保护下，不分顺序地将纯净的[CuHPPh3]6、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺加入反应溶剂中，或将纯净的[CuHPPh3]6、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺分别加入反应溶剂形成溶液后混合，在-50℃-40℃温度区间进行反应直至色谱检测原料相对量不再变化，以摩尔量计，α,β-不饱和二羧酸酯的用量为N-取代亚胺的1-20倍，[CuHPPh3]6的用量为α,β-不饱和二羧酸酯的1-5倍，(1b)后处理步骤：加入氟化铵溶液或氯化铵溶液或硫酸水溶液或盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：李争宁，冯云云，姜岚，
申请(专利权)人：大连大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21