2-((4R, 6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰ)的简便制备方法。本发明专利技术利用3-氰基丙烯(Ⅱ)和3,3-二烷氧基丙酸酯(Ⅲ)或3-烷氧基丙烯酸酯(Ⅳ)，在路易斯酸催化下制备2-((4R,6R)-6-氰甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅴ)，脱除溶剂后直接进行保护基团转化制备2-((4R,6R)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅵ)，再经兰尼镍催化加氢两步反应制备(Ⅰ)。本发明专利技术利用六元环椅式结构的平伏键稳定形式构建手性中心，不另外使用手性辅助剂，原料易得，反应流程短，避免了羰基的不对称还原，简便且环保，成本低，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
2- ((4R, 6R) -6-氨乙基-2, 2-二甲基-1, 3-二氧六 环-4-基）乙酸酯的简便制备方法
本专利技术涉及一种2-((4R,6R)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基）乙 酸酯的合成方法，该化合物是制备阿托伐他汀钙的重要侧链，属于阿托伐他汀钙中间体合 成
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技术介绍
心血管病是一类严重危害人类健康的主要疾病，阿托伐他汀钙是用于治疗高胆固 醇血症和混合型高脂血症、冠心病和脑中风的首选药物。阿托伐他汀钙，中国商品名为立 普妥，化学名为（3R，5R)-7-[2_(4-氟苯基）_5_异丙基-3-苯基_4_(苯氨基甲酰基）批 咯-1-基]-3, 5-二羟基庚酸钙盐，其化学结构如下：

【技术保护点】
一种式I化合物2‑((4R,6R)‑6‑氨乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯的制备方法，其中，R2为甲基、乙基、叔丁基、碳四烷基或其它碳四以下烷基；包括步骤如下：(1)2‑((4R,6R)‑6‑氰甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯(Ⅵ)的合成以3‑氰基丙烯(Ⅱ)为起始原料，与3,3‑二烷氧基丙酸酯(Ⅲ)或3‑烷氧基丙烯酸酯(Ⅳ)，于溶剂中、在路易斯酸催化作用下，于10‑100℃反应生成式Ⅴ化合物，再经水解脱保护，用亚硫酸钠水溶液洗涤除去游离的2‑甲酰乙酸酯，水层用甲苯萃取，所得有机层在质子酸催化剂作用下与丙酮或2,2‑二烷氧基丙烷成环反应制备式Ⅵ化合物。(2)式I化合物的合成式Ⅵ化合物于饱和的氨气醇溶液中，在兰尼镍催化剂存在下，通入氢气，经加氢还原氰基，制得式I化合物；反应式如下：其中：R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基R2为甲基、乙基、叔丁基、碳四烷基或其它碳四以下烷基。

【技术特征摘要】
1. 一种式I化合物2-( (4R，6R)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸 酯的制备方法，其中，R2为甲基、乙基、叔丁基、碳四烧基或其它碳四以下烧基； 包括步骤如下： (1) 2- ((4R，6R) -6-氰甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯（VI)的合成 以3-氰基丙烯（II )为起始原料，与3, 3-二烷氧基丙酸酯（III)或3-烷氧基丙烯酸 酯（IV )，于溶剂中、在路易斯酸催化作用下，于IO-KKTC反应生成式V化合物，再经水解脱 保护，用亚硫酸钠水溶液洗涤除去游离的2-甲酰乙酸酯，水层用甲苯萃取，所得有机层在 质子酸催化剂作用下与丙酮或2, 2-二烷氧基丙烷成环反应制备式VI化合物。 (2) 式I化合物的合成 式VI化合物于饱和的氨气醇溶液中，在兰尼镍催化剂存在下，通入氢气，经加氢还原氰 基，制得式I化合物； 反应式如下：其中：R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基 R2为甲基、乙基、叔丁基、碳四烧基或其它碳四以下烧基。2. 如权利要求1所述的2- ((4R，6R) -6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（1)中所述的3, 3-二烷氧基丙酸酯选自3, 3-二乙氧 基丙酸乙酯，3, 3-二甲氧基丙酸甲酯或3, 3-二乙氧基丙酸叔丁酯，所述的3-烷氧基丙烯酸 酯选自3-甲氧基丙烯酸乙酯，3-乙氧基丙烯酸乙酯，3-甲氧基丙烯酸叔丁酯或3-乙氧基 丙烯酸叔丁酯。3. 如权利要求1所述的2- ((4R，6R) -6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（1)中，所述路易斯酸催化剂、3, 3-二烷氧基丙酸酯或 3-烷氧基丙烯酸酯与3-氰基丙烯的物质的量比为（0.05...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，李新发，张明峰，鞠立柱，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37