用于生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的方法及其生产中间体技术

作为用于构建5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺的原料的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸可以通过脱羧化5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-羧酸而工业有利地生产，5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺是具有Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用的化合物的常见的局部结构模体，5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-羧酸获得自5-氯吡嗪-2-羧酸酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的方法及其生产中间体
本专利技术涉及一种用于生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的方法及其生产中间体，5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸是用于合成一种用于获得淀粉状蛋白β产生-抑制作用或作为β-位点淀粉状前体蛋白(在下文称为APP)切割酶的抑制剂而有用的化合物的重要中间体。
技术介绍
阿尔茨海默病是一种表征为老年斑形成和与神经细胞变性和神经细胞丧失相关的神经原纤维缠结的疾病。目前，阿尔茨海默病的治疗局限于用由乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂的症状治疗，并且还未研发出用于抑制疾病进展的根本治疗剂。研发一种用于控制病理性病症的病因的方法对于创造一种用于阿尔茨海默病的根本治疗剂而言是必须的。作为APP的代谢物的淀粉状β(在下文称为Aβ)蛋白被假定为在很大程度上与神经细胞变性和神经细胞丧失相关，并且进一步与痴呆的症状的表现相关(参见例如非专利文献1和2)。Aβ蛋白主要由Aβ40(由40个氨基酸构成)和Aβ42(由40个氨基酸加在C端处的两个另外的氨基酸构成)构成。Aβ40和Aβ42非常可能聚集(参见例如非专利文献3)，并且是老年斑的主要组分(参见例如非专利文献3、4和5)。此外，已知在家族性阿尔茨海默病中观察到的APP和早老蛋白基因中的突变增加Aβ40和Aβ42(参见例如非专利文献6、7和8)。因此，期望一种能够减少Aβ40和Aβ42的产生的化合物充当用于阿尔茨海默病的进展的抑制剂或预防性药物。Aβ由β-位点淀粉状β前体蛋白切割酶1(在下文称为BACE1或β-分泌酶)切割APP、随后进一步被γ-分泌酶切割而产生。鉴于上文，旨在抑制Aβ的产生，已经尝试创造一种γ-分泌酶抑制剂和β-分泌酶抑制剂。在文献中已经报道具有β-分泌酶抑制作用的稠环化合物，例如下面所示的专利文献1至9，并且尤其是专利文献1至6描述了具有BACE1抑制活性的稠合氨基二氢噻嗪衍生物及化合物。上述专利文献1至5和7至8描述了许多由以下化学式表示的酰胺化合物，它们是药物产品的生产中的重要化合物。[化学式1]在以上化学式中，R表示氢、氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等。上述化合物共有作为常见的局部结构模体的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺，并且这些化合物产生自5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的中间体。至于用于生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(CAS登录号：1174321-06-2)的方法，专利文献1的生产实例17描述可以通过例如示意于以下方案中的方案使用5-甲基吡嗪-2-羧酸作为起始材料来生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸。[化学式2]引用清单专利文献[专利文献1]WO2009/091016[专利文献2]美国专利公开号2009-0209755[专利文献3]日本专利号4520533[专利文献4]美国专利公开号2010-0093999[专利文献5]WO2010/038686[专利文献6]WO2011/005738[专利文献7]WO2011/009897[专利文献8]WO2011/009898[专利文献9]WO2011/138293[非专利文献][非专利文献1]Klein(克莱因)WL和其他七人，Alzheimer'sdisease-affectedbrain:PresenceofoligomericAβligands(ADDLs)suggestsamolecularbasisforreversiblememoryloss(影响脑的阿尔茨海默病：低聚Aβ配体(ADDL)的存在表明可逆的记忆丧失的分子基础)，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA(美国国家科学研究院汇编汇编)2003，9月2日；100(18)，第10417至10422页。[非专利文献2]Nitsch(尼奇)RM和其他16人，Antibodiesagainstβ-amyloidslowcognitivedeclineinAlzheimer'sdisease(抵抗β-淀粉状蛋白的抗体减缓阿尔茨海默病中的认知降低)，Neuron(神经元)，2003，5月22日；38，第547至554页。[非专利文献3]Jarrett(贾勒特)JT和其他两人，Thecarboxyterminusoftheβamyloidproteiniscriticalfortheseedingofamyloidformation:ImplicationsforthepathogenesisofAlzheimers'disease(β淀粉状蛋白的羧基端对于淀粉状蛋白形成是至关重要的：阿尔茨海默病的发病机制的启示)，Biochemistry(生物化学)，1993,32(18)，第4693至4697页。[非专利文献4]Glenner(格伦)GG和其他一人，Alzheimer'sdisease:initialreportofthepurificationandcharacterizationofanovelcerebrovascularamyloidprotein(阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉状蛋白的纯化和表征的初始报告)，Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications(生物化学和生物物理研究通讯)，1984，5月16日，120(3)，第885至890页。[非专利文献5]Masters(马斯特斯)CL和其他五人，AmyloidplaquecoreproteininAlzheimerdiseaseandDownsyndrome(阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样斑块核心蛋白)，ProcedingNationalAcademyofScienceUSA((美国国家科学研究院汇编汇编))，1985，6月，82(12)，第4245至4249页。[非专利文献6]Gouras(格拉斯)GK和其他11人，IntraneuronalAβ42accumulationinhumanbrain(人脑中的神经元内Aβ42积累)，AmericanJournalofPathology(美国病理学杂志)，2000，1月，156(1)，第15至20页。[非专利文献7]Scheuner(斯科尼尔)D和其他20人，Secretedamyloidβ-proteinsimilartothatinthesenileplaquesofAlzheimer'sdiseaseisincreasedinvivobythepresenilin1and2andAPPmutationslinkedtofamilialAlzheimer'sdisease(通过体内突变与家族性阿尔茨海默病有关的早老蛋白1和2以及APP增加类似于阿尔茨海默病的老年斑中的分泌的类淀粉β-蛋白)，NatureMedicine(自然医学)，1996，8月，2(8)，第864至870页。[非专利文献8]Forman(福尔曼)MS和其他四人，DifferentialeffectsoftheSwedishmutantamyloidprecursorproteinonβ-amyloidaccumulationandsecretionin本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于生产由化学式(V)表示的5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酸：[化学式2]或其水合物，或5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酸的盐或其水合物的方法，该方法包括脱羧化一种由化学式(IV)表示的化合物：[化学式1]或其盐的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.27 US 61/639,3621.一种用于生产由化学式(V)表示的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸：或5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的盐的方法，该方法包括脱羧化一种由化学式(IV)表示的化合物：或其盐的步骤。2.一种由化学式(IV)表示的化合物：及其盐。3.一种用于生产由以下化学式(IV)表示的5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸：或其盐的方法，该方法包括水解一种由化学式(III)表示的化合物：其中R1和R2各自独立地表示一个直链或支链C1-6烷基，或其盐的步骤。4.根据权利要求3所述的生产方法，其中通过使用一种碱金属氢氧化物进行该水解。5.一种由化学式(III)表示的化合物：其中R1和R2各自独立地表示一个直链或支链C1-6烷基，或其盐。6.一种用于生产由化学式(III)表示的化合物：其中R1和R2具有如在权利要求3中所定义的相同含义，或其盐的方法，该方法包括将一种由化学式(II)表示...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉泽一洋，大森雅之，渡部雄造，永井光雄，高桥正史，F·G·方，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP