一种口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂及其制备方法技术

本发明专利技术的一种口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂，它由环孢素A固体分散体和亲水凝胶骨架材料经挤出滚圆制得。环孢素A固体分散体由环孢素A、聚维酮-K30、泊洛沙姆188、大豆磷脂组成；缓释微丸制剂由固体分散体、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠组成。本发明专利技术将固体分散技术与亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶药环孢素A缓释微丸制剂。结果显示，固体分散体显著提高了环孢素A的溶解度；缓释微丸在溶出介质中，2、6、12、24h累积释药率分别为27％、51％、76％、94％，具有明显的缓释特征；Beagle犬体内药动学结果显示，环孢素A缓释微丸相对于对照制剂，Cmax明显降低，Tmax、t1/2、MRT明显延长，缓释效果明显。

【技术实现步骤摘要】
一种口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种难溶性药物口服缓释微丸制剂及其制备方法，特别涉及口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂及其制备方法。
技术介绍
据相关机构统计显示，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差而造成患者药物治疗的浪费。目前由高通量药物筛选而得的活性物质约有40％是水难溶性的，难溶性药物因其在水中溶解度小，药物难以被机体吸收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现峰谷现象，口服制剂生物利用度低，且难以实现剂型的多样化。固体分散体的研究非常多，常用的制备方法是溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、共研磨法。目前经FDA批准已上市的固体分散体药物大约有10种，包括瑞士诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素；美国礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆；瑞士罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦；日本藤泽药业(Fujisawa)的免疫抑制药他克莫司；西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑等。第三代高效免疫抑制剂环孢素A(CyclosporineA,CsA)是一种从丝状真菌培养液中分离出的的环肽。它是一种强效免疫抑制剂，已被广泛用于肾脏，肝脏，心脏，肺，胰腺等器官的移植以及自身免疫性疾病的治疗。目前，市售的环孢素A的主要剂型包括注射剂、口服液和软胶囊剂。由于该药水溶性差，所以目前临床使用的环孢素A注射剂中加入了大量增溶剂——聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)，此辅料易导致胆汁淤积，过敏反应，肝肾毒性等。而口服环孢素A生物利用度是很低的，这主要由于以下原因：(1)环孢素A具有规则环状结构，分子量很大，以致其水溶性和肠道渗透性很差；(2)细胞膜上存在P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)，它能够能量依赖性的将环孢素A泵出细胞外；(3)肝的首过效应。因此，提高环孢素A的溶解度和生物利用度已成为环孢素A研究的热点。目前，关于研究环孢素A的讨论很多，国内外专家提出了各种假想。(参见M.Rodriguez-Aller,B.Kaufmann,D.Guillarme,etal.Invivocharacterisationofanovelwater-solubleCyclosporineAprodrugforthetreatmentofdryeyedisease[J].EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,2012(80):544–552.K.Mondon,M.Zeisser-Labouèbe,R.Gurny,M.Moller.NovelCyclosporinAformulationsusingMPEG–hexyl-substitutedpolylactidemicelles:Asuitabilitystudy[J].EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,2011(77):56–65.杨志强,许洁,潘萍,等.环孢素A-pH敏感性纳米粒的制备工艺和体外释药特性[J].中国新药杂志,2008,17(20):1783-1786.)这些方法都增加了环孢素A的溶解度或是提高了环孢素A的体内相对生物利用度。但是，他们几乎都不太适合工业化生产。近几年缓释微丸技术发展迅速，工艺成熟，操作简单。(参见徐希明，余江南，朱源，张正艮.盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂及其制备方法[P].中国专利技术专利，CN200910233724.X.2010-4-21；朱家壁，杨燕，陈盛君.含硝苯地平和阿替洛尔的复方缓释微丸片及其制备方法[P].中国专利技术专利，CN200810025409.3.2008-9-10；何仲贵，孙英华，王永军，孙进.苦参素或苦参碱缓释微丸及其制备方法[P].中国专利技术专利，CN200710158669.3.2008-5-14.)上述方法显示，缓释微丸技术应用非常广泛。
技术实现思路
本专利技术选用水溶性载体材料聚维酮，采用溶剂法制备环孢素A速释固体分散体，利用固体分散体技术改善难溶性药物环孢素A的溶解度；再以环孢素A速释固体分散体为原料，选择具有缓释作用的骨架型材料羟丙甲纤维素，采用挤出滚圆法制备骨架型缓释微丸制剂。本专利技术基于先速释后缓释的“双释药”机理，提供了一种制备释药平稳、生物利用度高、给药次数少、患者顺应性好、稳定性好的口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂的方法。本专利技术的技术方案如下：一种口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：缓释微丸制剂包括以下质量份：环孢素A固体分散体1份、微晶纤维素(MCC)0.9-3份、乳糖0-1.5份、羟丙甲纤维素(HPMC)0.1-1份、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)0-0.45；所述的环孢素A固体分散体包括以下质量份：环孢素A1份、聚维酮(PVP)-K301-5份、泊洛沙姆1880-2.5份、大豆磷脂0.5-1.5份。上述的口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂，所述的羟丙甲纤维素可以是HPMCk4M或HPMCk100LV。一种制备上述的口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂的方法，它包括如下步骤：步骤1.按上述的口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂的处方，准确称取环孢素A、聚维酮-K30、泊洛沙姆188和大豆磷脂，用无水乙醇或丙酮溶解后，旋转蒸发至近干，置于60℃真空干燥箱中除去残余溶剂后，于-20℃冰箱中冷冻4h，再次放置于60℃真空干燥箱中干燥12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用；步骤2.按上述的口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂的处方，称取步骤1所得固体分散体与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，混匀后，加入双蒸水制软材，将其投入Mini250挤出滚圆流化包衣机中，挤出滚圆，50℃干燥，得缓释微丸。有益效果1.将固体分散技术与亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶性药物环孢素A缓释微丸制剂，提高了环孢素A的溶解度，实现了缓释制剂口服先快速起效，再平稳缓慢释药的目的。实验结果如下：选用水，0.1mol·L-1HCl溶液、pH6.8PBS溶液、0.1％SDSpH6.8PBS溶液为介质，考察环孢素A原料药及固体分散体在这些介质中的溶解度，结果见表1。由表1看出，环孢素A制成固体分散体后，显著提高了其在介质中的溶解度；环孢素A固体分散体在体外溶出介质中的溶出曲线见图3，由图3看出，固体分散体在60min内释放就达到了90％，具有明显的增溶效果；口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂体外释放曲线见图4，由图4看出，在溶出介质中，2、6、12、24h环孢素A累积释药率分别为27％、51％、76％、94％，具有明显的缓释特征。表12.本专利技术所制环孢素A缓释微丸相对对照制剂，减少了血药浓度峰谷现象，提高了病人用药顺应性。环孢素A缓释微丸及对照制剂经犬口服给药，测定药时曲线，见图5，药动学参数见表2。结果表明环孢素A缓释微丸相对于对照制剂，Cmax明显降低，Tmax、t1/2、MRT明显延长，缓释效果明显。3.本专利技术所采用的制备方法简单，不需要特殊设备，辅料易得，价格便宜，制备过程影响因素少，重现性好，易于工业化生产。附图、表说明图1为环孢素A固体分散体制备过程示意图；图2为环孢素A缓释微丸制备过程示意图；图3为环孢素A固体分散体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：缓释微丸制剂包括以下质量份：环孢素A固体分散体1份、微晶纤维素(MCC)0.9‑3份、乳糖0‑1.5份、羟丙甲纤维素(HPMC)0.1‑1份、交联羧甲基纤维素钠(CC‑Na)0‑0.45份；所述的环孢素A固体分散体包括以下质量份：环孢素A 1份、聚维酮(PVP)‑K301‑5份、泊洛沙姆1880‑2.5份、大豆磷脂0.5‑1.5份。

【技术特征摘要】
1.一种口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：缓释微丸制剂以下列成分和质量份组成：环孢素A固体分散体1份、微晶纤维素0.9-3份、羟丙甲纤维素0.1-1份、乳糖和交联羧甲基纤维素钠分别为0-1.5份及0-0.45份且二者用量不同时为0；所述的环孢素A固体分散体包括以下质量份：环孢素A1份、聚维酮-K301-5份、泊洛沙姆1880-2.5份、大豆磷脂0.5-1.5份。2.根据权利要求1所述的口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：所述的羟丙甲纤维素是HPMCk4M或HPMCk100LV。3.一种制备权利要求1所述的口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐希明，姜冬梅，余江南，朱源，王强，
申请(专利权)人：江苏大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32