具有提高的药物生物活性的低分子量聚乙二醇药物结合物制造技术

本申请提供一种如通式（I）的药物-聚乙二醇-药物结合物及其药物组合物以及应用，所述结合物通过将低分子量聚乙二醇与两个药物分子连接形成。本发明专利技术还提供一种如通式（II）的聚乙二醇-(药物)3结合物，所述结合物通过将低分子量聚乙二醇与三个药物分子连接形成，以及一种如通式（Ⅲ）的聚乙二醇-(药物)4结合物，所述结合物通过将低分子量聚乙二醇与四个药物分子连接形成。所述结合物可以与受体二聚体或多聚体相互作用而产生效应，可以改善药物体内分布，改变油水分配系数，增强药物活性，减少药物的血脑屏障透过率，改善药物的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
具有提高的药物生物活性的低分子量聚乙二醇药物结合物
本专利技术涉及一种低分子量聚乙二醇药物结合物和应用。具体地，涉及由低分子量聚乙二醇与两个或多个药物分子连接形成的结合物及其应用。专利技术背景血脑屏障（BBB）是由脑微血管内皮细胞及其紧密连接的基膜和血管周围星形胶质细胞足突组成的重要结构。它的主要作用是维持中枢神经系统内环境的稳定和神经元的正常功能。脑微血管内皮细胞与机体其他血管的内皮细胞在基因组成、形态结构上都存在着一定的差异，其细胞膜上广泛分布着各种维持其特殊选择性通透作用的蛋白以及转运体。药物透过BBB的能力通常与药物本身的相对分子质量、脂溶性、荷电性、同血浆蛋白的结合能力以及特定的载体或受体转运系统有关。除水、电解质以及部分大分子物质可自由通过外，大多数能够透过BBB的药物（如左旋多巴、可待因等）则是通过载体介导转运入脑的，其机制包括：易化扩散、主动转运以及胞饮作用。亲水性、大分子的药物本身难以透过BBB，而一些亲脂性、分子量适宜的药物虽能透过血脑屏障，但易被血脑屏障上的P糖蛋白（P-gp）等外排泵转运出来，导致脑内有效药物浓度低且作用时间短。很多药物虽然药效很好，但是血脑屏障透过率高，导致中枢毒副作用大。在对这些药物进行研究时，主要考虑降低血脑屏障透过率，同时还能保持或提高药效。降低血脑屏障透过率的方法有很多，本专利主要通过聚乙二醇修饰，在化合物结构中引入低分子量的聚乙二醇，增加其亲水性，从而降低血脑屏障透过率，达到降低毒副作用、还能保持活性的效果。聚乙二醇（PEG）修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，是一种将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面的技术。与聚乙二醇链接后，药物的药代动力学发生了改变，进而改变药效学，提高药物体内活性。目前，聚乙二醇（PEG）技术已经广泛应用于蛋白质药物的修饰上，成为改善蛋白质药物临床效果的重要手段。目前，在国际市场上有11个聚乙二醇化的药物产品，其中四个年销售额过亿美元：和其中和2011年销售额分别是18亿和36亿美元。近来，聚乙二醇（PEG）修饰技术的应用已经从蛋白质药物扩展到小分子药物。药物小分子经过聚乙二醇修饰后，主要具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、改变油水分配系数；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度。但是，总体来说，聚乙二醇（PEG）修饰后的药物体外活性都大幅降低。例如，的体外活性只是干扰素的百分之二左右。在利用聚乙二醇（PEG）修饰的优点（如增加水溶性、降低血脑屏障透过率等）的同时，保持或提高药物的体外生物学活性，是聚乙二醇（PEG）修饰技术长期以来急需解决的问题。同时，大多数药物在体内都是通过和特异性受体相互作用，改变细胞的生理生化功能而产生效应。目前已确定的受体有数十种，其中绝大部分机体细胞的功能均为膜受体识别，其中主要的膜受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族。通常认为，G蛋白偶联受体主要以单体形式存在，与G蛋白偶联而产生对配体的识别及介导一系列信号的传导。近年来，对于GPCR的研究表明GPCR能以二聚体及多聚体形式存在。例如阿片受体、β2AR、多巴胺受体、趋化因子受体、mGluR5、胞外Ca2+敏感受体等都能形成二聚体或多聚体。二聚体包括同源二聚体和异源二聚体，如图1所示，是Mu-delta阿片肽受体异源二聚体的三维结构图。考虑到降低血脑屏障透过率，并受到受体二聚体或多聚体的启发，参考生物体内天然抗体的双基团结构，我们利用小分子聚乙二醇的性质，设计了一类具有新结构的化合物，其结构特点是：小分子聚乙二醇的末端通过化学键形式链接两个或多个药物分子，形成类似抗体的双基团或多基团结构。聚乙二醇片段中的氧原子的亲水性、及直链烷氧基的空间柔韧性，增加了该新化合物与受体二聚体或多聚体结合的可能性，改善了药物的活性；同时，由于分子量增加，亲水性增加，体内分布发生变化，药物血脑屏障透过率降低，中枢系统副作用减少。再者，由于小分子聚乙二醇的引入，使新化合物的油水分配系数发生变化，水溶性增加，可以将某些不能用于口服的药物做成口服药物。在本实验室前期的实验研究中，本申请的专利技术人采用低分子量的聚乙二醇与坦索罗辛进行化学键结合（尚未公开的专利申请，申请号为201110393196.1）。US2005136031A1中报道了一端封端的聚乙二醇与纳洛酮链接的方法，而本申请的专利技术人找到了将纳洛酮与低分子量聚乙二醇键合的方法（尚未公开的专利技术专利申请，专利申请号为201210040133.2）。药理结果证实，聚乙二醇双端链接纳洛酮的产物活性要高于单端取代产物。但上面这些工作均未针对该系列化合物的血脑屏障透过率做充分研究。结合本实验室前期的工作，本专利技术提供了一种新的聚乙二醇修饰的药物，所述聚乙二醇修饰的药物是将具有两个或两个以上端基的低分子量聚乙二醇的端基经衍生化后，与药物分子链接，得到聚乙二醇连接的药物二聚体或多聚体，这种新化合物体外药物活性增加，同时溶解度增大，油水分配系数改变，体内分布随之发生变化，血脑屏障透过率降低，最终导致体内药物性能的提升。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了一种如通式（I）的药物-聚乙二醇-药物结合物，所述结合物通过将低分子量聚乙二醇与两个药物分子连接形成，其中，PEG为具有如下结构的聚乙二醇残基，其中，n是0-25的整数；X，X’为连接基团，可以相同或不同，选自由：-(CH2)i-；-(CH2)i-NH-；-(CH2)i-O-；-(CH2)i-S-;组成的组；i为0-10的整数；TA、TA’是目标化合物，可以相同或不同，选自由舒马曲坦、多佐胺、伊诺替康、喜树碱、达沙替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、环维黄杨星D、己烯雌酚、雌二醇、哌唑嗪、特拉唑嗪、甲氧氯普胺、熊去氧胆酸、雷帕霉素、东莨菪碱、普鲁卡因等结构中含有羟基、氨基、磺酰胺基、酰胺或巯基的小分子药物组成的组。在一个实施方案中，n为0-10的整数。优选地，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或其间任何两个整数之间的范围。在另一个实施方案中，i=2，X与X’相同，均为-(CH2CH2)O-。在另外的实施方案中，TA与TA’相同，选自由舒马曲坦、多佐胺和达沙替尼组成的组。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供一种如通式（II）的聚乙二醇-(药物)3结合物，所述结合物通过将低分子量聚乙二醇与三个药物分子连接形成，其中，a、b、c可以相同或不同，为0-20的整数；X为连接基团，选自由：-(CH2)i-；-(CH2)i-NH-；-(CH2)i-O-；-(CH2)i-S-；组成的组；i为0-10的整数；TA、TA’、TA’’是目标化合物，可以相同或不同，选自由舒马曲坦、多佐胺、伊诺替康、喜树碱、达沙替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、环维黄杨星D、己烯雌酚、雌二醇、哌唑嗪、特拉唑嗪、甲氧氯普胺、熊去氧胆酸、雷帕霉素、东莨菪碱、普鲁卡因等结构中含有羟基、氨基、磺酰胺基、酰胺或巯基的小分子药物组成的组。在一个实施方案中，a、b、c相同，为0-10的整数。优选地，a、b、c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或其间任何两个整数之间的范围。在另一实施方案中，X为-(CH2CH2)O-。在另外的实施方案中，T本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式（I）的药物‑聚乙二醇‑药物结合物，所述结合物通过将低分子量聚乙二醇与两个药物分子连接形成，其中：PEG为具有如下结构的聚乙二醇残基，其中，n是0‑25的整数；X，X’为连接基团，可以相同或不同，选自由：‑(CH2)i‑；‑(CH2)i‑NH‑；‑(CH2)i‑O‑；‑(CH2)i‑S‑；组成的组；i为0‑10的整数；TA、TA’是目标化合物，可以相同或不同，选自由舒马曲坦、多佐胺、伊诺替康、喜树碱、达沙替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、环维黄杨星D、己烯雌酚、雌二醇、哌唑嗪、特拉唑嗪、甲氧氯普胺、熊去氧胆酸、雷帕霉素、东莨菪碱、普鲁卡因等结构中含有羟基、氨基、磺酰胺基、酰胺或巯基的小分子药物组成的组。

【技术特征摘要】
1.一种如通式(I)的药物-聚乙二醇-药物结合物，所述结合物通过将低分子量聚乙二醇与两个药物分子连接形成，TA-X-PEG-X′-TA′(I)其中：PEG为具有如下结构的聚乙二醇残基，其中，n是0-25的整数；X，X’为连接基团，可以相同或不同，选自由：-(CH2)i-；-(CH2)i-NH-；-(CH2)i-O-；-(CH2)i-S-；组成的组；i为0-10的整数；TA、TA’是目标化合物，可以相同或不同，选自由舒马曲坦、多佐胺、伊诺替康、喜树碱、达沙替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、环维黄杨星D、己烯雌酚、雌二醇、哌唑嗪、特拉唑嗪、雷帕霉素组成的组。2.如权利要求1所述的结合物，其中n为0-10的整数。3.如权利要求1所述的结合物，其中i＝2，X与X’相同，均为-(CH2CH2)O-。4.如权利要求1所述的结合物，其中TA与TA’相同，选自由舒马曲坦、多佐胺和达沙替尼组成的组。5.一种如通式(II)的聚乙二醇-(药物)3结合物，所述结合物通过将低分子量聚乙二醇与三个药物分子连接形成，其中，a、b、c可以相同或不同，为0-20的整数；X为连接基团，选自由：-(CH2)i-；-(CH2)i-NH-；-(CH2)i-O-；-(CH2)i-S-；组成的组；i为0-10的整数；TA、TA’、TA”是目标化合物，可以相同或不同，选自由舒马曲坦、多佐胺、伊诺替康、喜树碱、达沙替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、环维黄杨星D、己烯雌酚、雌二醇、哌唑嗪、特拉唑嗪、雷帕霉素组成的组。6.如权利要求5所述的结合物，其中a、b、c相同，为0-10的整数。7.如权利要求5所述的结合物，其中X为-(CH2CH2)O-。8.如权利要求5所述的结合...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐立华，赵宣，冯泽旺，汪进良，王振国，
申请(专利权)人：天津键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12