氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法技术

本发明专利技术提供了可为MAGL和/或ABHD6的调节剂的化合物和组合物及其作为药剂的用途、其制备方法和包含所公开的化合物作为至少一种活性剂的药物组合物。本发明专利技术还提供了治疗有此需要的患者的方法，其中所述患者患有诸如疼痛、实体瘤癌症和/或肥胖等适应证，该方法包括施用所公开的化合物或组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2012年1月6日提交的美国临时申请No.61/631,558的优先权，其由此通过引用以其整体并入。
技术介绍
单酰甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的主要酶。内源性大麻素系统调节一系列的生理过程，包括，例如，食欲、痛觉、炎症和记忆。此外，诸如肥胖、慢性疼痛、焦虑和抑郁的病症已与内源性大麻素系统的信号活动的调节相关联。例如，MAGL调节化合物可用于刺激2-AG介导的信号活动，以及与这类信号活动相关的病症，包括疼痛、炎症、代谢性疾病等。然而，MAGL调节化合物迄今为止通常缺乏广泛用作体内药学上可接受的药剂、特别是相对于脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)——一种主要的N-花生四烯酰乙醇酰胺(AEA)水解酶——具有选择性的药剂所需的选择性。FAAH的遗传学或药理学破坏可导致一种或多种大麻素依赖性行为影响，例如，炎症、焦虑、抑郁或痛觉的减弱。此外，近来已经发现，MAGL及其游离脂肪酸产物在侵袭性癌细胞和原发性肿瘤(它在其中调节促进癌细胞迁移和肿瘤生长的脂肪酸网络)中得到上调。因此，MAGL的新的选择性抑制剂在癌症的治疗中可能是有用的。丝氨酸水解酶α-β-水解酶结构域6(ABHD6)是另一种脂质介质，并且还可控制2-AG在大麻素受体处的累积和功效。ABHD6可以是2-AG信号传导的限速步骤，并因此是内源性大麻素信号系统的成员。因此，单独地或与MAGL和/或另一种丝氨酸水解酶一起，ABHD6还可为大麻素依赖性病症的有用靶标。专利技术内容本专利技术提供了例如可为MAGL和/或ABHD6的调节剂的化合物和组合物，及其作为药剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本专利技术还提供了所公开的化合物作为药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物例如人的MAGL和/或ABHD6活性的药物中的用途。在一个实施方案中，本文提供了由式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯或前药，其中R1、R2、T和X如本文所定义。本专利技术还提供了通过施用所公开的化合物治疗诸如疼痛、实体瘤癌症或肥胖等适应证的方法。还提供了包含至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。专利技术详述本专利技术至少部分地涉及MAGL和/或ABHD6调节剂或抑制剂。例如，本文提供了能够抑制MAGL和/或ABHD6的化合物。现将更加具体地描述本专利技术的特征和其他细节。在进一步描述之前，将在本说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语汇集于此。应根据本公开内容的其余部分并且如本领域技术人员所理解的那样来理解这些定义。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。定义“治疗”包括导致状况、疾病、病症等的改善的任何效果，例如，减轻、减少、调节或消除。如本文所使用的术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃。示例性的烯基包括但不限于2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。如本文所使用的术语“烷氧基”指与氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基，在本文中分别被称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。如本文所使用的术语“烷氧基烷基”指与连接至第二直链或支链烷基的氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-烷基-)。示例性的烷氧基烷基包括但不限于其中各个烷基独立地含有1-6个碳原子的烷氧基烷基，在本文中被称为C1-6烷氧基-C1-6烷基。示例性的烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-异丙氧基乙基等。如本文所使用的术语“烷氧基羰基”指与连接至羰基的氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-C(O)-)。示例性的烷氧基羰基包括但不限于1-6个碳原子的烷氧基羰基，在本文中被称为C1-6烷氧基羰基。示例性的烷氧基羰基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。本文中使用的术语“烯氧基”指与氧连接的直链或支链烯基(烯基-O-)。示例性的烯氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基的基团，在本文中被称为C3-6烯氧基。示例性的“烯氧基”包括但不限于烯丙氧基、丁烯氧基等。本文中使用的术语“炔氧基”指与氧连接的直链或支链炔基(炔基-O)。示例性的炔氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基的基团，在本文中被称为C3-6炔氧基。示例性的炔氧基包括但不限于丙炔氧基、丁炔氧基等。如本文所使用的术语“烷基”指饱和的直链或支链烃。示例性的烷基包括但不限于1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，在本文中分别被称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。如本文所使用的术语“烷基羰基”指与羰基连接的直链或支链烷基(烷基-C(O)-)。示例性的烷基羰基包括但不限于1-6个原子的烷基羰基，在本文中被称为C1-6烷基羰基。示例性的烷基羰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。如本文所使用的术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的直链或支链烃。示例性的炔基包括但不限于2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为C2-6炔基和C3-6炔基。示例性的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。如本文所使用的术语“芳基”指具有3-14个碳原子且具有一个或两个芳环的单环或双环的碳环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。如本文所使用的术语“羰基”指基团-C(O)-。如本文所使用的术语“氰基”指基团-CN。如本文所使用的术语“环烷氧基”指与氧连接的环烷基(环烷基-O-)。示例性的环烷氧基包括但不限于3-7个碳原子的环烷氧基，在本文中被称为C3-7环烷氧基。示例性的环烷氧基包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。如本文所使用的术语“环烷基”或“碳环基”指例如3-7、3-6或4-6个碳的饱和或部分不饱和的烃基，在本文中例如分别被称为C3-7环烷基或C4-6环烷基。示例性的环烷基包括但不限于环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。如本文所使用的术语“卤代”或“卤素”指F、Cl、Br或I。如本文所使用的术语“杂芳基”或“杂芳族基团”指含有一个或多个杂原子例如1-3个杂原子如氮、氧和硫的单环芳族5-6元环系。在可能的情况下，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻的基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、噁二唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吲唑、吡唑、喹啉、三唑、吡啶或嘧啶等。术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式表示的化合物：及其药学上可接受的盐或立体异构体；其中T为CX3或X在每次出现时独立地选自H、F、Cl或Br；其中至少三个出现的X为F；V为O或NRa；RV选自氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C3‑6环烷基、苯基、杂芳基和杂环基，或当Ra和RV与它们所连接的氮一起出现时，形成可具有另外的选自O、S或N的杂原子的4‑6元杂环；其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、苯基、杂环和杂环基任选地被独立地选自卤素、羟基、C1‑C6烷基、氰基、苯基的一个、两个或三个部分所取代；且其中a)R1和R2与它们所连接的氮一起形成选自下组的部分：具有另外的氮的4‑7元杂环B；或4‑7元杂环A；其中环A的一个碳具有由下式表示的取代基：L2为C1‑C6亚烷基或C1‑C6亚烷基‑NRa‑；R3和R5各自独立地选自苯基、萘基、单环或双环杂芳基和单环或双环杂环，其中杂环或杂芳基具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子；且其中R3和R5可独立且任选地被各自独立地选自Rg的一个、两个、三个或四个部分所取代；R4选自H、卤素、羟基、氰基或C1‑C5烷氧基；A任选地在另一个碳上被各自独立地选自Rd的一个、两个、三个或四个取代基所取代；环B的另外的氮具有由下式表示的取代基：L3选自：键、C1‑C6亚烷基、‑C(O)‑、C1‑C6亚烷基‑C(O)‑、C(O)‑C1‑C6亚烷基‑、NRa‑C(O)‑C1‑C6亚烷基‑、C1‑C6亚烷基‑O‑C(O)‑、‑S(O)w‑和C1‑C6亚烷基‑S(O)w‑，其中w为0、1或2，且其中C1‑C6亚烷基任选地被选自卤素、羟基、氰基和另外的R7的一个或两个取代基所取代，其中当L3为‑S(O)w‑时，R7不为H；R7选自：H、苯基、萘基、单环或双环杂芳基和单环或双环杂环基，其中杂芳基或杂环基具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子；其中R7任选地被独立地选自Rh的一个、两个、三个或四个部分所取代；B任选地在一个或多个碳上被各自独立地选自Rd的一个、两个、三个或四个部分所取代；或b)R1为–L1‑R6；R2为H或C1‑C6烷基；L1为C1‑C6亚烷基或键；R6选自苯基、萘基、单环或双环杂芳基以及单环或双环杂环，其中所述杂芳基或杂环具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子；且R6任选地被独立地选自下组的一个、两个、三个或四个部分所取代：卤素、苯基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、苯氧基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、苯胺基(任选地在碳上被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、羟基、氰基、C1‑6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C1‑6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、RaRbN‑、RaRbN‑SO2‑、RaRbN‑C(O)‑、C1‑6烷基‑C(O)NRa‑、Ra‑S(O)w‑、Ra‑S(O)w‑NRb‑(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)或杂芳氧基；Ra和Rb在每次出现时可独立地选自氢和C1‑3烷基；其中C1‑3烷基可任选地被选自卤素、氰基、氧代、羟基、杂环和苯基的一个或多个取代基所取代；或者，当Ra和Rb与它们所连接的氮一起出现时，形成可具有选自O、S或N的另外的杂原子的4‑6元杂环或9‑10元双环杂环或螺环；其中4‑6元杂环或9‑10元双环杂环或螺环可任选地被选自卤素、氰基、氧代、C1‑6烷基、‑S(O)w‑C1‑6烷基(其中w为0、1或2)、羟基、‑C(O)‑C1‑6烷基、‑NH2和‑NH‑C(O)‑C1‑6烷基的一个或多个取代基所取代；Rc选自卤素、氰基、羟基、硝基、C1‑6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2‑6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C2‑6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、RaRbN‑、RaRbN‑SO2‑、RaRbN‑C(O)‑、Ra‑C(O)‑NRa‑、Ra‑C(O)‑、Ra‑S(O)w‑NRb‑(其中w为0、1或2)或Ra‑S(O)w‑(其中w为0、1或2)；Rd选自：H、C1‑6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)或RaRbN‑C(O)‑；Rg选自：卤素、苯基、苯氧基、苯胺基、羟基、氰基、C1‑6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C3‑6环烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2‑6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2‑6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C1‑6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、Ra‑C(O)...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.06 US 61/631,5581.一种由下式表示的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中每个Rh独立地选自：卤素、氰基、C1-6烷基、和RaRbN-，其中该C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代；Ra和Rb与它们所连接的氮一起，形成可具有选自O、S或N的另外的杂原子的4-6元杂环；其中所述4-6元杂环可任选地被选自C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、和-NH-C(O)-C1-6烷基的一个或多个取代基所取代，其中w为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rh选自：卤素、C1-6烷基、和RaRbN-，其中该C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素所取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其中一个Rh为RaRbN-，且另一个Rh为选自卤素和C1-6烷基的部分，其中该C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素所取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其中Ra和Rb与它们所连接的氮一起，形成4-6元饱和杂环，并且所述4-6元饱和杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、和吗啉，且所述4-6元饱和杂环任选地被选自C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、和-NH-C(O)-C1-6烷基的一个或多个取代基所取代，其中所述w为0、1或2。5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述4-6元饱和杂环是吡咯烷。6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述4-6元饱和杂环是吗啉。7.根据权利要求3所述的化合物，其中所述4-6元饱和杂环是哌啶。8.一种化合物，其选自：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氟-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氯-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲氧基-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾斯汀·S·奇萨，谢丽尔·A·格莱斯，托德·K·琼斯，迈卡·J·尼普哈基斯，杰·尹·昌，肯尼思·M·卢姆，本杰明·F·克拉瓦特，
申请(专利权)人：阿比德治疗公司，斯克利普斯研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US