氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法技术

本发明专利技术提供了可为MAGL和/或ABHD6的调节剂的化合物和组合物及其作为药剂的用途、其制备方法和包含所公开的化合物作为至少一种活性剂的药物组合物。本发明专利技术还提供了治疗有此需要的患者的方法，其中所述患者患有诸如疼痛、实体瘤癌症和/或肥胖等适应证，该方法包括施用所公开的化合物或组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2012年1月6日提交的美国临时申请No.61/631,558的优先权，其由此通过引用以其整体并入。
技术介绍
单酰甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的主要酶。内源性大麻素系统调节一系列的生理过程，包括，例如，食欲、痛觉、炎症和记忆。此外，诸如肥胖、慢性疼痛、焦虑和抑郁的病症已与内源性大麻素系统的信号活动的调节相关联。例如，MAGL调节化合物可用于刺激2-AG介导的信号活动，以及与这类信号活动相关的病症，包括疼痛、炎症、代谢性疾病等。然而，MAGL调节化合物迄今为止通常缺乏广泛用作体内药学上可接受的药剂、特别是相对于脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)——一种主要的N-花生四烯酰乙醇酰胺(AEA)水解酶——具有选择性的药剂所需的选择性。FAAH的遗传学或药理学破坏可导致一种或多种大麻素依赖性行为影响，例如，炎症、焦虑、抑郁或痛觉的减弱。此外，近来已经发现，MAGL及其游离脂肪酸产物在侵袭性癌细胞和原发性肿瘤(它在其中调节促进癌细胞迁移和肿瘤生长的脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式表示的化合物：及其药学上可接受的盐或立体异构体；其中T为CX3或X在每次出现时独立地选自H、F、Cl或Br；其中至少三个出现的X为F；V为O或NRa；RV选自氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C3‑6环烷基、苯基、杂芳基和杂环基，或当Ra和RV与它们所连接的氮一起出现时，形成可具有另外的选自O、S或N的杂原子的4‑6元杂环；其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、苯基、杂环和杂环基任选地被独立地选自卤素、羟基、C1‑C6烷基、氰基、苯基的一个、两个或三个部分所取代；且其中a)R1和R2与它们所连接的氮一起形成选自下组的部分：具有另外的氮的4‑7元杂环B；或4‑7元杂环A；其中环A的一个...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.06 US 61/631,5581.一种由下式表示的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中每个Rh独立地选自：卤素、氰基、C1-6烷基、和RaRbN-，其中该C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代；Ra和Rb与它们所连接的氮一起，形成可具有选自O、S或N的另外的杂原子的4-6元杂环；其中所述4-6元杂环可任选地被选自C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、和-NH-C(O)-C1-6烷基的一个或多个取代基所取代，其中w为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rh选自：卤素、C1-6烷基、和RaRbN-，其中该C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素所取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其中一个Rh为RaRbN-，且另一个Rh为选自卤素和C1-6烷基的部分，其中该C1-6烷基任选地被一个、两个或三个卤素所取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其中Ra和Rb与它们所连接的氮一起，形成4-6元饱和杂环，并且所述4-6元饱和杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、和吗啉，且所述4-6元饱和杂环任选地被选自C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、和-NH-C(O)-C1-6烷基的一个或多个取代基所取代，其中所述w为0、1或2。5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述4-6元饱和杂环是吡咯烷。6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述4-6元饱和杂环是吗啉。7.根据权利要求3所述的化合物，其中所述4-6元饱和杂环是哌啶。8.一种化合物，其选自：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氟-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氯-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲氧基-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯1,1,1,3,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾斯汀·S·奇萨，谢丽尔·A·格莱斯，托德·K·琼斯，迈卡·J·尼普哈基斯，杰·尹·昌，肯尼思·M·卢姆，本杰明·F·克拉瓦特，
申请(专利权)人：阿比德治疗公司，斯克利普斯研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US