厚朴酚类似物的制备方法技术

本发明专利技术描述了厚朴酚类似物5，5’-二烷基-联苯-2，2’-二酚的高收率制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
口腔护理组合物中需要使用安全的、有效的抗菌剂和消炎剂。已知木兰提取物 含有具有抗菌和/或消炎特性的化合物，且此类化合物已经成为用于口腔护理组合物的 相当大的兴趣焦点。关于此类化合物在口腔护理组合物中的使用在例如W02001/085116、 W02011/106492和W02011/106493中有描述，所述文献的内容通过引用并入本文。合成厚朴 酚的方法在例如W02011/106003中有公开。也已知木兰提取物的各组分的合成非自然类似 物具有抗菌活性，但该化合物在某些情况下合成较为昂贵。 人们对具有替换烯丙基的低级烷基的厚朴酚类似物特别感兴趣，因为化合物中烷 基或烯丙基侧链在羟基基团的邻位而不是对位（异厚朴酚）。四经基-厚朴酚（5, 5' -二 丙基-联苯-2, 2'-二酚）是广谱抗菌和消炎剂，在口腔护理和个人护理产品方面具有潜在 应用。它优于厚朴酚，例如在牙膏中用作抗菌/消炎剂时，不会对牙刷的刷毛染色。然而， 已经存在的制备厚朴酚衍生物的合成方法涉及昂贵的试剂且收率低。需要更便宜的、收率 更高的制备厚朴酚衍生物的合成方法。
技术实现思路
以前的制备厚朴酚的合成方法通常始自联苯-2,2'-二酚的溴化，以得到5,5'-二 溴-联苯-2, 2' -二酚，接着用甲基或其他0-保护基团进行0-保护，与烯丙基溴反应得到 被保护形式的厚朴酚，脱保护得到厚朴酚，然后可氢化得到丙基厚朴酚。相似的化合物可类 似地制备。我们已经发现扩大规模时，0-保护5, 5'-二溴-联苯-2, 2'-二酚效率低且慢。 我们已经发现在溴化步骤前进行0-保护步骤会得到更有效率的反应和更高的收率。 脱保护步骤在目前方法中是另一个成本高且收率限制步骤。已报道的脱甲基方法 通常较为昂贵，有时需要非常低的温度（-78°C，使用BBr 3)，并有时需要回流条件。反应混 合物总是难以分离和纯化，导致厚朴酚收率低。我们已经发现氯化铝/硫脲复合物用于脱 保护不需要极端温度或昂贵的试剂，并能产生高收率。 最后，我们通过对2,2' -二甲氧基联苯进行Friedel-Crafts酰化而引入烷基基 团，接着将所得的烧酰基（alkionyl)衍生物进行Cle_ensen还原，从而避免了溴化步骤或 氢化步骤或从厚朴酚中困难分离厚朴酚的烷基类似物的需要。 因此，本专利技术提供一种简单的，相对高收率的5, 5' -二烷基-联苯-2, 2' -二酚的 合成方法，所述方法包括： (i) 用硫酸二甲酯甲基化联苯_2,2' -二酚，得到2,2' -二甲氧基联苯； (ii) 用烧酰基卤（alkionyl halide)，如丙酰氯酰化所述2,2'-二甲氧基联苯，得到相 应的2, 2' -二甲氧基_5, 5' -二烧醜基-联苯； (iii) 还原所述2, 2' -二甲氧基-5, 5' -二烧酰基-联苯，得到2, 2' -二甲氧基-5， 5' -二烧基-联苯； (iv) 通过与氯化铝和硫脲反应，使所述2, 2'-二甲氧基-5, 5'-二丙基-联苯脱甲基； 并且 (v)回收由此得到的5, 5' -二烧基-联苯-2, 2' -二酌·； 其中所述烷（alk) 或烷基指直链、支链或环状C2，烷基，例如选自正丙基、异丙 基、正丁基和异丁基，例如正丙基。 本专利技术的其他应用由下文提供的详细描述将变得显而易见。应当理解以下详细的 说明和具体实施例虽然表明了本专利技术优选的实施方案，但仅用于说明目的，并不用来限制 本专利技术的范围。 【具体实施方式】 本专利技术因此提供5, 5'-二烧基-联苯_2, 2'-二酌·（例如5, 5'-二丙基-联苯_2， 2' -二酚）的制备方法（方法1)，所述方法包括： (i) 用硫酸二甲酯甲基化联苯_2,2' -二酚，得到2,2' -二甲氧基联苯； (ii) 用烷酰基卤（alkionyl halide)酰化所述2,2'_二甲氧基联苯，得到2,2'_二甲 氧基-5, 5' -二烧醜基-联苯； (iii) 还原所述2, 2' -二甲氧基-5, 5' -二烧酰基-联苯，得到2, 2' -二甲氧基-5， 5' -二烧基-联苯； (iv) 通过与氯化铝和硫脲反应，使所述2, 2'-二甲氧基-5, 5'-二丙基-联苯脱甲基； 并且 (v) 回收由此得到的5, 5' -二烧基-联苯-2, 2' -二酌·； 例如，其中烷（alk) 或烷基指直链、支链或环状C2_1(l烷基，例如选自正丙基、异丙 基、正丁基，和异丁基，例如正丙基。 1. 1.方法1，其中步骤（i)是在无机碱（如氢氧化钠或氢氧化钾）存在下，在含水介质 中进行。 1.2. 前述方法的任意一种，其中步骤（ii)在氯化铝催化剂存在下，于非极性非质子溶 剂（如二氯乙烷）中进行。 1.3. 前述方法的任意一种，其中步骤（iii)在热、强酸（如HC1)和锌催化剂的存在下 进行。 1.4. 前述方法的任意一种，其中步骤（iv)在30°C -60°C之间的温度下进行。 1. 5.前述方法的任意一种，其中产物为5, 5'-二丙基-联苯-2, 2'-二酚，所述方法包 括： (i) 用硫酸二甲酯甲基化联苯_2,2' -二酚，得到2,2' -二甲氧基联苯； (ii) 用丙酰氯酰化所述2, 2' -二甲氧基联苯，得到2, 2' -二甲氧基-5, 5' -二丙酰 基-联苯； (iii) 还原所述2, 2' -二甲氧基-5, 5' -二丙酰基-联苯，得到2, 2' -二甲氧基-5， 5' -二丙基-联苯； (iv) 通过与氯化铝和硫脲反应，使所述2, 2'-二甲氧基-5, 5'-二丙基-联苯脱甲基； 并且 (v) 回收由此得到的5, 5' -二丙基-联苯-2, 2' -二酚。 制备5, 5'-二丙基-联苯_2, 2'-二酌·的反应流程图如下；其他5, 5'-二烧基-联 苯-2, 2' -二酚用相应的烷酰基卤替代丙酰氯类似地制备：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备5，5’‑二烷基‑联苯‑2，2’‑二酚的方法，所述方法包括如下步骤：(i)用硫酸二甲酯甲基化联苯‑2，2’‑二酚，得到2，2’‑二甲氧基联苯；(ii)用烷酰基卤(alkionyl halide)酰化所述2，2’‑二甲氧基联苯，得到2，2’‑二甲氧基‑5，5’‑二烷酰基‑联苯；(iii)还原所述2，2’‑二甲氧基‑5，5’‑二烷酰基‑联苯，得到2，2’‑二甲氧基‑5，5’‑二烷基‑联苯；(iv)通过与氯化铝和硫脲反应，使所述2，2’‑二甲氧基‑5，5’‑二烷基‑联苯脱甲基；并且(v)回收由此得到的5，5’‑二烷基‑联苯‑2，2’‑二酚。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 一种制备5, 5' -二烷基-联苯-2, 2' -二酚的方法，所述方法包括如下步骤： (i) 用硫酸二甲酯甲基化联苯_2,2' -二酚，得到2,2' -二甲氧基联苯； (ii) 用烷酰基卤（alkionyl halide)酰化所述2,2'_二甲氧基联苯，得到2,2'_二甲 氧基-5, 5' -二烧醜基-联苯； (iii) 还原所述2, 2' -二甲氧基-5, 5' -二烧酰基-联苯，得到2, 2' -二甲氧基-5， 5' -二烧基-联苯； (iv) 通过与氯化铝和硫脲反应，使所述2, 2'-二甲氧基-5, 5'-二烷基-联苯脱甲基； 并且 (v) 回收由此得到的5, 5' -二烧基-联苯_2, 2' -二酌·。2. 权利要求1的方法，其中步骤（i)是在无机碱，如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在含 水介质中进行。3. 前述权利要求中任一项的方法，其中步骤（ii)在氯化铝存在下，于非极性非质子溶 剂中进行。4. 前述权利要求中任一项的方法，其中步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·奈克，S·瓦利卡，G·杰亚拉曼，K·拉马斯瓦米兰加纳桑，
申请(专利权)人：高露洁棕榄公司，
类型：发明
国别省市：美国;US