本文公开了治疗炎性疾病或病症的方法，以及用于治疗炎性疾病或病症的药物组合物和试剂盒。所述方法、组合物和试剂盒利用至少一种药剂，所述至少一种药剂能够显示至少两种选自下述的活性：a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路；b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路；和c)抑制单核细胞趋化性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炎症的治疗专利技术的领域和背景本专利技术在其某些实施方案中涉及治疗性治疗，且更具体地，但是非排他地，涉及治疗炎性疾病或病症的新方法。以前已经描述，氧化磷脂用于治疗医学病症，例如，心血管疾病、脑血管疾病和炎性疾病和病症。本受让人的国际专利申请号PCT/IL2004/000453(公开号WO04/106486)描述了用于预防和治疗与内源性氧化脂质有关的炎症的氧化脂质。一种示例性的这样的化合物被描述为和称为CI-201(1-十六烷基-2-(4′-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱；在本领域中也称作VB-201)。本受让人的国际专利申请号PCT/IL01/01080(公开号WO02/41827)描述了用于预防和治疗动脉粥样硬化和相关疾病的氧化脂质。本受让人的国际专利申请PCT/IL2011/000012(公开号WO2011/083469)描述了利用VB-201的新的单位剂型、方法和治疗方案。国际专利申请PCT/IL2011/000012进一步描述了VB-201抑制toll-样受体活化和趋化性。另外的
技术介绍
包括国际专利申请号PCT/IL09/000949(公开号WO10/041242)、PCT/IL09/001049(公开号WO10/052718)、PCT/IL05/000735(公开号WO06/006161)、PCT/IL02/00005(公开号WO02/053092)和PCT/IL08/000013(公开号WO08/084472)，其也都属于本受让人。Toll-样受体(TLR)是抗微生物侵袭的天然免疫响应所必不可少的受体家族。TLR可以基于它们的细胞定位被分成两个主要的亚群。质膜表达的TLR包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6，而细胞内TLR包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。TLR与它们的同源物激动剂之间的相互作用引起信号级联，其包括衔接分子MyD88/TRIF的募集及MAPK激酶和NF-κB的下游磷酸化。这些事件导致促炎细胞因子(包括IL-12/23、IL-6和TNF-α)的分泌达到高峰。TLR2与TLR1形成识别细菌三酰脂肽的异二聚体，并且与TLR6形成识别细菌二酰脂肽的异二聚体。偶联到MD2的TLR4与脂多糖-结合蛋白(LBP)和共同受体CD14的复合，结合来自革兰氏阴性菌的脂多糖(LPS)。单核细胞是免疫系统中的关键成员，在天然免疫和获得性免疫、免疫监视和微粒清除方面具有重要作用。鉴于单核细胞的子集是“常驻的(resident)”，且募集至与炎性刺激物无关的组织以有助于稳态监视、创伤愈合和炎症消散，人循环单核细胞的绝对多数(80-90％)归类为“炎性的″[Kamei&Carman，CurrOpinHematol2010，17：43-52]。这些单核细胞可感觉到炎性刺激物，并且穿过脉管或淋巴管内皮快速迁移至外周，在此它们可以分化为巨噬细胞和树突细胞(DC)，其与另外的细胞子集(例如Th1-细胞)协作以促进发炎。虽然单核细胞在宿主防御中起必要的作用，但是单核细胞仍然被确定为一些炎性疾病(包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS))的重要介体(mediators)[Zhao，JLeukocBiol.2010，88：41-55；Moore&Tabas，Cell.2011，145：341-355；Mildneretal.，Brain.2009，132(Pt9)：2487-2500]。抑制慢性发炎组织中不希望的单核细胞/巨噬细胞的蓄积具有治疗潜能，因此迁移抑制剂在动物模型和临床试验中表现出有希望的抗炎结果[Mackay，NatImmunol.2008，9：988-998]。广泛的研究表明趋化因子受体和粘附分子在调控白细胞转运(trafficking)中起关键作用(综述在Kamei&Carman[CurropinHematol2010；17：43-52]和Imhof&Aurrand-Lions[NatRevImmunol.2004，4：432-444]中)。在不同的条件下，在白细胞谱系和子集上差异表达的趋化因子受体、G-蛋白偶联受体(GPCR)的复杂阵列调节将迁移的细胞类型及其迁移的组织。趋化因子或趋化性细胞因子是调节白细胞和基质细胞迁移和活化的分泌性蛋白质。在炎性单核细胞的情况下，响应于趋化因子C-C基序配体(CCL)2(也称为单核细胞趋化性蛋白-1；MCP-1)和CCL7(MCP-3)的活化，离开骨髓跨越内皮细胞的单细胞层(即，血细胞渗出)以进入循环系统(即，内渗)和迁移到发炎组织取决于C-C基序受体2(CCR2)信号传递。另一方面，常驻单核细胞向非发炎组织的组成型迁移主要取决于CCL3(也称为巨噬细胞炎性蛋白-1α；MIP-1α)和趋化因子(C-X3-C基序)配体1(CX3CL1)[Kamei&Carman，CurrOpinHematol2010，17：43-52]。动脉粥样硬化是一种复杂的病症，涉及脂质滞留、炎症、氧化应激、和内皮功能障碍。细胞和体液免疫应答起影响粥样斑块的尺寸和组成的作用。单核细胞在动脉粥样硬化的起始和发展中起重要作用。关于它们的重要作用的证据可以在ApoE敲除(KO)模型中小鼠G-CSF突变的研究中找到，所述小鼠消除了主动脉的动脉粥样化形成，尽管脂质水平高[Smithetal.，ProcNatlAcadSciUSA.1995，92：8264-8268；Qiaoetal.，AmJPathol.1997，15：1687-1699]。动脉粥样硬化的条件诱发炎性单核细胞快速流入血管壁，随后分化成炎性巨噬细胞和DC。这些细胞与常驻巨噬细胞和树突细胞以及浸润T-细胞发生表型变化[Pinderskietal.，CircRes.2002，90：1064-1071；Potteauxetal.，ArteriosclerThrombVascBiol.2004，24：1474-1478]一起调控动脉壁之内的炎性环境(milieu)[Leyetal.，ArteriosclerThrombVascBiol.2011，31：1506-1516]。动脉粥样硬化中免疫系统的有效调节剂包括抗炎细胞因子IL-10和转化生长因于-β(TGF-β)，而IL-12似乎通过驱使T辅助细胞定向(commitment)至Th1谱系且充当产生动脉粥样化损害的T细胞的有效趋化因子，增强动脉粥样化形成[Zhangetal.，CircRes.2006，98：524-531；Kleemannetal.，CardiovascRes.2008，79：360-376]。其它的
技术介绍
包括Jin&Lee[Immunity2008，29：182-191]，Kimetal.[JBiolChem2005，280：11347-11351]，Kawai&Akira[NatureImmunol2010，11：373-384]，andPereraetal.[JImmunol2001，166：574-581]。专利技术简述本专利技术提供一种治疗或预防炎性疾病或病症的方法。例如，本专利技术提供抑制细胞的一种或多种活性的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药具有根据式I的结构的本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制细胞的一种或多种活性的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药具有根据式I的结构的化合物：或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中：n为1至6的整数，其中当n为1时，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；B1、B2、...Bn‑1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中所述氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；A1、A2、...An‑1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺‑N‑乳糖、磷酸乙醇胺‑N‑戊二酸、磷酸乙醇胺‑N‑[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇‑4‑磷酸酯、磷酸肌醇‑4，5‑二膦酸酯、磷酸肌醇‑4，5‑二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺‑二亚乙基三胺‑五乙酸酯、二硝基苯基‑磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：其中：B’和B”各自独立地选自硫和氧；和D’和D”各自独立地选自氢、烷基、氨基取代的烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和X1、X2、...Xn‑1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：其中m为1至7的整数；和Z选自：H、和‑OR″，其中W选自氧或硫；其中X1、X2、...Xn‑1的至少一个包括不同于氢的Z，并且其中：每个R1、R’1、R2、...Rn‑1、Rn、R’n，每个R”和R”’及每个Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm‑1、R’m‑1、Rm和R’m独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C‑羧基、O‑羧基、C‑氨基甲酸酯基、N‑氨基甲酸酯基、C‑硫代羧基、S‑硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn‑1、Rn和R’n中至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm‑1、R’m‑1、Rm和R’m中至少两个形成至少一个四‑、五‑或六‑元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，与另外的药剂组合；其中所述一种或多种被抑制的活性为TLR2活性、CD14活性和单核细胞趋化性活性的一种或多种。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.12 US 61/569,545;2011.12.12 US 61/569,4811.治疗有效量的1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱在制备药物组合物中的应用，所述的药物组合物用于治疗需要其的受试者的非酒精性脂肪肝(NASH)；其中给药后，1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱有效抑制受试者中细胞的一种或多种活性；且其中所述一种或多种活性是CD14活性和单核细胞趋化性活性的一种或多种。2.权利要求1的应用，其中1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱是(R)-对映异构体。3.权利要求1的应用，其中治疗有效量为20mg/天至240mg/天。4.权利要求1的应用，其中所述被抑制的活性为CD14活性。5.权利要求1的应用，其中所述被抑制的活性为单核细胞趋化性活性。6.治疗有效量的1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱在制备药物组合物中的应用，所述的药物组合物用于治疗需要其的受试者的非酒精性脂肪肝(NASH)；其中给药后，1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱有效抑制受试者中细胞的一种或多种活性；其中所述被抑制的一种或多种活性为TLR2活性和CD14活性。7.治疗有效量的1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱在制备药物组合物中的应用，所述的药物组合物用于治疗需要其的受试者的非酒精性脂肪肝(NASH)；其中给药后，1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱有效抑制受试者中细胞的一种或多种活性；其中所述被抑制的一种或多种活性为TLR2活性和单核细胞趋化性活性。8.权利要求1的应用，其中所述被抑制的活性为CD14活性和单核细胞趋化性活性。9.治疗有效量的1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱在制备药物组合物中的应用，所述的药物组合物用于治疗需要其的受试者的非酒精性脂肪肝(NASH)；其中给药后，1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱有效抑制受试者中细胞的一种或多种活性；其中所述被抑制的一种或多种活性为TLR2活性、CD14活性和单核细胞趋化性活性。10.权利要求1、6、7或9的应用，其中治疗受试者的非酒精性脂...
【专利技术属性】
技术研发人员：I·曼德尔，E·菲格，N·亚考夫，O·普罗费塔梅伊朗，E·布雷特巴特，Y·萨勒姆，
申请(专利权)人：脉管生物生长有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL
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