【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型氯乙基亚硝基脲及其合成方法,具体涉及具有抗癌活性的N- (2-氯乙基)-N’ -2- (06-苄基-9-鸟嘌呤基)烷基-N-亚硝基脲及其合成方法。
技术介绍
实体肿瘤的主要治疗手段有放射治疗、外科手术治疗、化学药物治疗和生物治疗等,而抗癌药物近年来已成为一个快速发展的前沿。亚硝基脲在动物实验和临床应用中均表现出良好的抗癌活性,因此被广泛应用于脑瘤、恶性淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤以及黑色素瘤等的治疗。研究表明,亚硝基脲与生物大分子作用的主要靶点为DNA碱基,能够使DNA碱基上的N和O位置产生修饰,进而引起单/双链断裂等损伤,或诱导姊妹染色单体交换和染色体畸变等。目前临床上应用的亚硝基脲类抗癌烷化剂多为双官能团烷化剂氯乙基亚硝基脲,如卡莫司汀(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)和司莫司汀(Me-CCNU)等,广泛用于脑瘤、何杰金氏病、恶性黑色素瘤以及各种实体瘤的治疗。该类抗癌药物能够分解产生氯乙基碳正离子并与鸟嘌呤O6位发生亲电取代反应生成O6-氯乙基鸟嘌呤,经过进一步重排反应后在鸟嘌呤的NI和胞嘧啶的N3之间连接形成股间交联产物1-[Ν-(2’ -脱氧胞基)]-2-[N-(2’ -脱氧 鸟基)]乙烷(dG-dC交联),从而阻碍DNA的正常复制转录过程,导致有丝分裂不能正常进行或使得DNA双链发生断裂,最终诱导肿瘤细胞凋亡。然而,进一步研究发现,O6-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶(AGT)对肿瘤细胞DNA损伤的修复是导致肿瘤细胞对烷化剂类药物抗药的重要因素。其具体修复机制是AGT将烷化产物O6-氯乙基鸟嘌呤上的 ...
【技术保护点】
一种通式(Ⅰ)结构的具有抗癌活性的化合物:其中:n是2‑6的整数。
【技术特征摘要】
1.一种通式(I )结构的具有抗癌活性的化合物: 2.根据权利要求1所述化合物,其特征在于,η为2、3或4。3.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于,所述化合物为Ν-(2-氯乙基)-N’ -2-(06-苄基-9-鸟嘌呤基)乙基-N-亚硝基脲(化合物I)、N-(2-氯乙基)-N’ -3-(06-苄基-9-鸟嘌呤基)丙基-N-亚硝基脲(化合物2)或N-(2-氯乙基)-N’ -4- (06-苄基-9-鸟嘌呤基)丁基-N-亚硝基脲(化合物3)。4.一种制备权利要求1-3任一项所述化合物的方法,该方法的反应式如下: 5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述步骤I)中: 所述O6-苄基鸟嘌呤、无水碳酸钾以及二溴代烷烃Br-(CH2)n-Br的摩尔比为1:1-4:2-10,优选 1:2-3:4-6 ; 反应温度控制在30-70°C,优选40-60°C ; 反应时间为12-80h,优选40-72h ; 减压蒸馏时温度控制在25-60°C,优选30-40°C ; 硅胶柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯,采用梯度洗脱,石油醚/乙酸乙酯体积比从2:1逐渐增加到5:1。6.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述步骤2)中: 所述化合物b和邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1:1-4,优选1:2-2.1 ; 所述化合物b和邻苯二甲酰亚胺钾的反应温度控制在50-90°C,优选65-80°C ;反应时间为4-12h,优选6-8h ; 反应物b与邻苯二甲酰亚胺...
【专利技术属性】
技术研发人员:赵丽娇,李莉莉,王雅朦,钟儒刚,
申请(专利权)人:北京工业大学,
类型:发明
国别省市:北京;11
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