使用糖与多元醇的结合物稳定的依那西普制剂制造技术

本发明专利技术为一种稳定水性药物组合物，其包含依那西普连同用以减少在所述制剂的储存期间依那西普的不稳定性、聚集、错折叠和/或片段化的稳定剂；所述稳定剂包含糖和多元醇的组合。以下讨论中所用的各种技术术语在“定义”部分被限定且贯穿本说明书的其余部分。任选地且优选地不含精氨酸的本发明专利技术所述的稳定的依那西普制剂引起长期储存稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用糖与多元醇的结合物稳定的依那西普制剂
本专利技术涉及用于依那西普的长期储存的使用糖与多元醇的结合物稳定的水性药物组合物，制造所述组合物的方法，其给药方法和含有其的试剂盒。本专利技术包括不需要精氨酸用于稳定的依那西普制剂。
技术介绍
多肽在其使用之前通常必须被储存。当被储存一段时期时，多肽在溶液中通常不稳定(Manning等人，1989，Pharm.Res.6:903-918)。为延长其保质期，已经开发了另外的处理步骤，诸如干燥，如冷冻干燥。然而，冻干的药物组合物较不方便使用。为改善多肽稳定性的典型实践可通过改变所述制剂元素的浓度，或通过添加赋形剂以改性所述制剂来解决(参见，例如，美国专利第5580856和6171586号)。然而，添加剂的使用仍然可导致失活的多肽。另外，在冷冻干燥的情况下，再水化步骤可通过，例如，聚集或变性导致所述多肽的失活(Hora等人，1992，Pharm.Res.，9:33-36；Liu等人,1991,Biotechnol.Bioeng，37：177-184)。多肽的聚集是不期望的，因为其可导致免疫原性(Cleland等人,1993,Crit.Rev.TherapeuticDrugCarrierSystems,10:307-377；和Robbins等人，1987，Diabetes，36：838-845)。用以改善多肽稳定性的另一个途径是使用在特定浓度的L-精氨酸(美国专利第7,648,702号)。在使用前存储长达两年的一种多肽是依那西普(Immunex公司)，其为由连接至人IgG1的Fc部分的人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的胞外配体结合部分组成的二聚体融合多肽。其由934个氨基酸组成，并具有近150千道尔顿的表观分子量(PhysiciansDeskReference，2002，MedicalEconomics公司)。依那西普的Fc组分含有人IgG1的重链恒定结构域2(CH2)，重链恒定结构域3(CH3)和铰链区，但无重链恒定结构域1(CH1)。Fc结构域可含有一个或所有以上描述的结构域。依那西普通常通过在中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统中的重组DNA技术来生产。本专利技术提供允许其长期储存的依那西普新型稳定液体制剂。
技术实现思路
本专利技术为一种稳定的水性药物组合物，其包含依那西普连同用以减少所述制剂储存期间的不稳定性、聚集、错折叠和/或依那西普片段化的稳定剂，所述稳定剂包含糖与多元醇的结合物。以下讨论中所用的各种技术术语在以下题为“定义”的部分被限定且贯穿本说明书的其余部分。任选且优选地不含精氨酸的本专利技术所述的稳定的依那西普制剂引起以至少以下一点为特征的长期储存稳定性：(1)在M3或T2或T4的SEC分析为：大于约90％的单体含量；小于约3wt％的聚集体含量；以及小于约5wt％的片段3含量；和(2)在M3或T2或T4的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰1代表的组分的量小于约3wt.％；由HIC色谱图的峰2代表的组分的量为大于80wt％；以及由HIC色谱图的峰3表示的组分的量小于约20wt％。在所述稳定制剂的优选方面，所述制剂引起以以下为特征的长期储存稳定性：在M3或T2或T4的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰2代表的组分的量为大于或等于约95wt％；且其中，如果峰3存在于所述HIC色谱图，由峰3代表的组分的量小于或等于约3wt％。如以上概括的稳定的依那西普制剂，任选地并优选地，不含精氨酸，或基本不含精氨酸。本专利技术所述制剂具有优异稳定性，如在5℃下存储一、二或三个月后进行的SEC(排阻色谱)和HIC(疏水作用色谱)分析所测定。这些制剂堪比或优于其中精氨酸为必需组分的市售依那西普制剂。因此本专利技术还涉及如上归纳的稳定的依那西普制剂，其不含精氨酸或基本不含精氨酸，且其中所述组合物在M3或T2或T4评价，引起满足以下标准之一或两者的长期储存稳定性：(A)堪比或优于在商标下销售的市售依那西普的稳定性，这通过(i)在所述组合物(如本说明书中所定义)中的聚集体、单体和片段3的量的SEC分析，和(ii)对应HIC色谱图(如本说明书所定义)的峰1、2和3的所述组合物中的材料的量的HIC分析来测量；和(B)其中(i)峰3不存在或基本不存在和(ii)峰2代表多于约95wt％组合物的HIC色谱图；基本没有对应于聚集体的峰的SEC色谱图；和其中单体含量代表至少约95wt％所述组合物的SEC色谱图。在一个优选的方面，本专利技术的制剂包含约25至约75mg/ml的依那西普；约1至10wt％的蔗糖、海藻糖或右旋糖；多至约10wt％的甘露醇或山梨醇，约1mM至约30mM的磷酸钠，所述组合物具有约6.0至6.6的pH，且其中所述组合物以在M3或T2或T4的SEC分析为特征，其中：所述单体含量多于约80wt％；聚集体含量少于约3wt％，且片段3含量少于约10wt％。满足这些分析要求的制剂不需要精氨酸。在一个优选的实施方案中，所述稳定的依那西普制剂进一步以以下为特征：(a)在M3或T2或T4的SEC分析为大于约90wt％的单体含量；和小于约3wt％的聚集体含量；和(b)在M3或T2或T4的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰1代表的组分的量小于约4wt％；由HIC色谱图峰2代表的组分的量为大于80wt％；以及由HIC色谱图的峰3代表的组分的量小于约20wt％。满足这些分析要求的制剂不需要精氨酸。本专利技术所述依那西普组合物进一步给予提供含有可接受水平的显微镜下可见颗粒的制剂的能力。因此，本专利技术还涉及稳定的依那西普制剂，其在M3或T2或T4每ml平均具有不多于约10000个尺寸大于5μm的显微镜下可见颗粒。本专利技术所述的稳定的依那西普组合物进一步以以下为特征：(a)在M3或T2或T4的SEC分析为大于约90wt％的单体含量；和小于约3wt％的聚集体含量；和(b)在M3或T2或T4的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰1代表的组分的量小于约3wt％；由HIC色谱图峰2代表的组分的量为大于80wt％；以及由HIC色谱图的峰3代表的组分的量小于约20wt％，且其中所述制剂不含或基本不含精氨酸。满足这些分析要求的制剂不需要精氨酸。所述制剂的稳定性可进一步以以下为特征：所述组合物，任选地不含或基本不含精氨酸，表现以下在M3或T2或T4的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰1代表的组分的量小于约1％；由HIC色谱图的峰2代表的组分的量为大于约95wt％；且由HIC色谱图的峰3代表的组分的量小于约3wt％。满足这些分析要求的制剂不需要精氨酸。优选地不含或基本不含精氨酸的本专利技术优选的稳定的组合物表现出以下在M3或T2或T4的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰1代表的组分的量小于约2％，或优选地小于约1％；由HIC色谱图的峰2表示的组分的量大于约95wt％，优选大于约97％；且由HIC色谱图的峰3代表的组分的量小于约1wt％，优选0至1％。满足这些分析要求的制剂不需要精氨酸。不同于以含精氨酸的制剂形式提供的市售依那西普，我们出乎意料的发现，鉴于美国专利第7648702号，本文所描述和示例的依那西普的制剂实施方案不需要精氨酸用于长期稳定，尽管如果需要仍然可以加入精氨酸。提供不使用精氨酸稳定的依那西普本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的水性药物组合物，其包含依那西普连同用以减少所述制剂储存期间依那西普的不稳定性、聚集、错折叠和/或片段化的稳定剂；所述稳定剂包含糖和多元醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.18 US 61/548,518;2012.07.09 US 61/669,4801.一种稳定的水性药物组合物，其包含25至75mg/ml的依那西普连同用以减少所述组合物储存期间依那西普的不稳定性、聚集、错折叠和/或片段化的稳定剂；所述稳定剂包含1至10wt.％的糖，1mM至30mM的磷酸钠和多至10wt.％的多元醇；其中，所述糖为二糖，所述多元醇为甘露醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·曼宁，布莱恩·墨菲，
申请(专利权)人：科荣生生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US