一种化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种化合物。该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型或各种异构体，具有通式Ⅰ所示的结构：A-L-B（Ⅰ），其中，A为非甾体类抗炎药物化合物单体；B为硫化氢释放体或抗氧化化合物；L为将A和B连接在一起的基团或官能团。本发明专利技术还提供所述化合物在作为抑制神经炎症的药物中的应用，及与其他药物在作为抑制神经炎症的药物中的联合应用。本发明专利技术运用双前药的思想，能够将非甾体抗炎药与硫化氢释放体或抗氧化化合物共价连接到一起形成多靶点化合物，能够有效的抑制脂多糖诱引的小胶质细胞的炎症反应，从而可以用于治疗或预防各种神经退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其应用
本专利技术涉及一种化合物及其应用，尤其涉及一种具有抑制神经炎症作用的化合物及其应用，属于药物合成

技术介绍
神经退行性病变是包括帕金森病、多发硬化症以及阿尔茨海默病在内的各种神经退行性疾病的最重要的病理特征。尽管不同的神经退行性疾病的发病机制各有不同，但小胶质细胞异常激活是其共有的特征（BlockML等，Nat.Rev.Neurosci.,2007,8(1):57-69）。例如在帕金森病研究中发现，退行性病变存在的黑质区域中有大量被活化的小胶质细胞。小胶质细胞是中枢神经中最小的一种胶质细胞，约占胶质细胞总量的15%，是中枢神经系统中最重要的免疫防线。在正常状态下，小胶质细胞处于静息状态，当中枢神经系统遭遇损伤时，小胶质细胞被迅速激活，进行增殖、迁移并变化成吞噬细胞样形态；同时分泌大量细胞因子和细胞毒性物质。小胶质细胞激活一方面可以参与吞噬细胞碎片，发挥神经保护功能，合成和分泌神经营养因子，有利于神经元的营养和修复；另一方面可以产生大量促炎症细胞因子包括白介素-1β(IL-1β)、干扰素-γ(IF-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及活性自由基等（StreitWJ等Neurol.Res.2005,27(7):685-691）。研究发现IL-1β和TNF-α在神经炎症的起始阶段起重要作用，研究还发现IL-1β可刺激β-淀粉样蛋白(Aβ)前体合成、下调Aβ清除相关的基因表达促进Aβ蓄积、引起tau蛋白的磷酸化并促进神经纤维缠结产生；而过量产生的TNF-α能够直接与神经元上的TNF受体结合，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）依赖的级联反应导致神经元凋亡或促进兴奋性氨基酸（如谷氨酸）释放，导致兴奋性中毒；诱生型一氧化氮合酶(iNOS)是过量NO的主要来源，高水平的NO抑制神经元线粒体细胞色素氧化酶可直接导致神经元凋亡，或诱导神经元去极化以及谷氨酸释放导致兴奋性中毒；而活性氧簇（ROS）主要由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPHoxidase)催化生成，ROS以及ROS与NO反应产生的亚硝酸离子通过线粒体呼吸链损伤、脂质过氧化、蛋白质硝化和DNA损伤等机制导致神经元损伤及凋亡。大量研究表明，抑制小胶质细胞炎症反应和氧化应激能够减轻神经损伤的程度。非甾体抗炎药（NSAIDs）被广泛地应用于治疗各种疼痛和炎症，其良好药效很大程度上是由于它们通过抑制环氧合酶-1（COX-1）和环氧合酶-2（COX-2）来实现抑制前列腺素合成。然而长期服用非甾体抗炎药会刺激白细胞粘附，减少胃粘膜的血流量，从而造成胃肠道的损伤。虽然选择性的抑制环氧合酶-2（COX-2）可以降低药物胃肠道的副作用，但有研究指出其可能会引起心血管并发症。研究表明硫化氢作为一种内源性物质，在其生理浓度下可以有效的发挥氧化（TamizhselviR等，J.CellMol.Med.2007,11:315-326）和镇痛活性。此外硫化氢可以有效地抑制白细胞粘附到血管内皮细胞，减轻非甾体抗炎药的胃肠道副作用。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本的目的是提出一种化合物及其应用，能够将非甾体抗炎药与硫化氢释放体或抗氧化化合物共价连接到一起形成多靶点化合物，能够有效的抑制脂多糖诱引的小胶质细胞的炎症反应，从而可以用于治疗或预防各种神经退行性疾病。本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现：一种化合物，及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型或各种异构体，具有通式Ⅰ所示的结构：A-L-B（Ⅰ）其中，A为非甾体类抗炎药物化合物单体；B为硫化氢释放体或抗氧化化合物；L为将A和B连接在一起的基团或官能团，包括直接的化学键、杂原子、羧基、烷代酯基、烷代酰胺、烷代巯基酰胺基、烷代醚基、烷代硫醚基、烷代胺基、烷基、烯基、炔基或烷氧基。上述的化合物中，优选的，所述A包括：其中，R1为一元取代、二元取代、三元取代、四元取代或五元取代，R1选自氢原子、卤素、烷代卤素、氰基、烷代氰基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、芳基、氨基、芳胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、酰基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羧基、脂基、砜基、亚砜基、磺胺基、叠氮基、烷代烯基、烷代炔基、烷代氨基、烷代羟基、烷代脂基、烷代砜基、烷代亚砜基、烷代磺胺基、烷代叠氮基、环状烷基、环状烯基、饱和或非饱和的3元-8元的环基或杂环基中的一个到五个基团；所述杂环基为带有1个或2个杂原子的饱和或非饱和的3元-8元的环；X包括氮、氧或硫。上述的化合物中，优选的：所述烷基为具有或不具有取代基的1-8个碳原子组成的饱和的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基；所述烯基为具有或不具有取代基的1-8个碳原子组成的含有至少一个碳碳双键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基；所述炔基为具有或不具有取代基的1-8个碳原子组成的含有至少一个碳碳三键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基；所述芳香环基为具有或不具有取代基的芳香性的单环、多环或杂环取代基，或者为具有取代基的饱和环；所述杂环基为具有或不具有取代基的非芳香性的含氮原子、氧原子、硫原子中至少一个原子的单环、双环、三环或螺环取代基，及它们的各种氧化态形式的环状取代基；含杂原子的取代基为含F、Cl、Br或I的卤代基、或含氮、氧、硫、磷中至少一个的取代基，包括它们的各种氧化态，以及氮的季铵盐。上述的化合物中，优选的，所述A选自下列基团中的任一种：上述的化合物中，优选的，所述B选自下列基团中的任一种：上述的化合物中，优选的，该化合物包括：本专利技术的化合物还包括化合物在药学上可以接受的盐，各种晶型，各种覆盖化合物的各种异构体，包括但不局限于，立体异构体，顺反异构体，互变异构体等。本专利技术还提供上述的化合物在作为抑制神经炎症的药物中的应用。本专利技术还提供上述的化合物与拟多巴胺药、胆碱受体阻断剂、中枢抗胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、抗淀粉样蛋白药中的一种或几种的组合在作为抑制神经炎症的药物中的联合应用。本专利技术还提供上述的化合物、其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型或各种异构体在作为抑制神经炎症的药物中的应用，以及与拟多巴胺药、胆碱受体阻断剂、中枢抗胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、抗淀粉样蛋白药中的一种或几种的组合在作为抑制神经炎症的药物中的联合应用。上述的应用中，优选的，所述神经炎症包括小胶质细胞炎症。上述的应用中，优选的，所述神经炎症包括癫痫，阿尔兹海默症，帕金森综合症，脑炎，脑膜炎，脑缺血和脑中风中的一种或几种的组合。本专利技术的突出效果为：运用双前药的思想，能够将非甾体抗炎药与硫化氢释放体或抗氧化化合物共价连接到一起形成多靶点化合物，能够有效的抑制脂多糖诱引的小胶质细胞的炎症反应，从而可以用于治疗或预防各种神经退行性疾病。附图说明图1是实施例4药物组与对照组细胞上清液NO释放量比较图；图2是实施例4对照组与药物组细胞生存率的比较图；图3是实施例4不同浓度药物组与对照组细胞液NO释放量比较图；图4是实施例4不同浓度药物组与对照组细胞抑制率比较图；图5是实施例4药物组iNOSmRNA表达检测结果图；图6是实施例4药物组TNF-αmRNA表达检测结果图；图7是实施例4药物组COX-2蛋白表达检测结果图。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的方法进行说明，以使本专利技术技术方案更易本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型或各种异构体，具有通式Ⅰ所示的结构：A‑L‑B（Ⅰ）其中，A为非甾体类抗炎药物化合物单体；B为硫化氢释放体或抗氧化化合物；L为将A和B连接在一起的基团或官能团，包括直接的化学键、杂原子、羧基、烷代酯基、烷代酰胺、烷代巯基酰胺基、烷代醚基、烷代硫醚基、烷代胺基、烷基、烯基、炔基或烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：A-L-B(I)其中，A为非甾体类抗炎药物化合物单体；B选自下列基团中的任一种L为将A和B连接在一起的基团或官能团，所述L为直接的化学键、杂原子、羧基、烷代酯基、烷代酰胺、烷代巯基酰胺基、烷代醚基、烷代硫醚基、烷代胺基、烷基、烯基、炔基或烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑计岳，许芝祥，郑龙太，马海阔，镇学初，张小虎，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32