【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物及其治疗应用专利
本专利技术通常涉及药物化学领域。特别地，本专利技术提供了一种抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)的化合物。本专利技术还提供了一种制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗疾病的方法；特别是癌症、系统性或慢性炎症、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T-细胞介导的自身免疫性疾病、缺血以及与这些疾病和病症相关的其他并发症，其对Nampt的抑制产生有利的应答。专利技术背景烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt ;也称为内脂素和前B细胞克隆增强因子I (PBEF))催化烟酰胺(NaM)与5-磷酸核糖-1-焦磷酸的缩合以产生烟酰胺单核苷酸。这是细胞制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的生物合成途径中的第一个步骤也是限速步骤。NAD+具有多种重要的细胞功能。通常，其是代谢途径中的关键辅酶，在代谢过程中其在氧化形式(MD+)和还原形式(NADH)之间不断循环。最近研究表明，NAD+参与维护基因组完整性、应激应答和Ca2+ 信号，其分别被包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，长寿蛋白和cADP-核糖合酶在内的酶所消耗。(Belenky, P.等的综述，NAD+metabolism in healthand disease.Trends Biochem.Sc1.32,12-19(2007).)作为氧化还原反应的关键辅酶，NAD+是糖酵解和柠檬酸循环的必需组分；其可以在其中接受循环途径中产生的高能电子，然后并以NADH的形式将这些电子转移至电子传递链。NADH介导的高能电子提供了氧化磷酸化反应的驱动力，需氧细胞通过这个途径...
【技术保护点】
一种具有式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物；其中：J选自：烷基，硝基，氰基，烷氧基，C‑酰胺基，N‑酰胺基，卤代烷基，C‑羧基，O‑羧基，磺酰胺基，氨基，羟基，巯基，烷巯基，磺酰基，亚磺酰基，碳环基，螺环连接的(即，J的两个相邻的原子与K的一个原子连接)碳环基，环烷基，螺环连接的环烷基，环烯基，螺环连接的环烯基，杂环基，螺环连接的杂环基，杂环醇基，芳基，螺环连接的芳基，杂芳基，螺环连接的杂芳基，碳环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基烯基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，或芳基炔基，其中任意上述基团任选地被下述基团至少取代一次：烷基，亚烷基，烯基，亚烯基，炔基，亚炔基，碳环基，环烷基，环烯基，杂环基，芳基，杂芳基，卤素，氢，羟基，烷氧基，炔氧基，环烷氧基，杂环氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳基烷氧基，杂芳烷氧基，巯基，烷巯基，芳巯基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，芳基炔基，卤代烷基，醛基，硫代羰基，杂环醇基，O‑羧基，C‑羧基，羧酸，酯，C‑羧酸酯，羧基烷基，羧基亚烯基，羧基烷基盐，羧基烷氧基，羧基烷氧基烷醇基，氨基，氨基烷基，硝基，O‑氨甲酰基，N‑氨甲酰基，O‑硫代氨甲...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.20 US 61/499,012;2011.12.20 US 61/578,0651.一种具有式I所示结构的化合物J-K—L-E-Q-P式I 及其药学上可接受的盐和溶剂化物；其中: J选自:烷基，硝基，氰基，烷氧基，C-酰胺基，N-酰胺基，卤代烷基，C-羧基，O-羧基，磺酰胺基，氨基，羟基，巯基，烷巯基，磺酰基，亚磺酰基，碳环基，螺环连接的(即，J的两个相邻的原子与K的一个原子连接)碳环基，环烷基，螺环连接的环烷基，环烯基，螺环连接的环烯基，杂环基，螺环连接的杂环基，杂环醇基，芳基，螺环连接的芳基，杂芳基，螺环连接的杂芳基，碳环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基烯基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，或芳基炔基，其中任意上述基团任选地被下述基团至少取代一次:烷基，亚烷基，烯基，亚烯基，炔基，亚炔基，碳环基，环烷基，环烯基，杂环基，芳基，杂芳基，卤素，羟基，烷氧基，炔氧基，环烷氧基，杂环氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳基烷氧基，杂芳烷氧基，巯基，烷巯基，芳巯基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，芳基炔基，卤代烷基，醛基，硫代羰基，杂环醇基，O-羧基，C-羧基，羧酸，酯，C-羧酸酯，羧基烷基，羧基亚烯基，羧基烷基盐，羧基烷氧基，羧基烷氧基烷醇基，氨基，氨基烷基，硝基，O-氨甲酰基，N-氨甲酰基，O-硫代氨甲酰基，N-硫代氨甲酰基，C-酰胺基，N-酰胺基，氨基硫代羰基，羟基氨基羰基，烷氧基氨基羰基，氰基，腈，氰酸基，异氰酸基，硫代氰酸基，异硫代氰酸基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺基，氨基磺酰基，氨基磺酰氧基，磺酰胺基羰基，烷醇基氨基磺酰基，三卤代甲基磺酰基，或三卤代甲基磺酰胺基，其中任意上述任选的取代基自身任选地被取代； K任选地进一步被5元杂芳基或杂环基环取代； L是(i)任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基环，(ii)任选取代的5元或6元环烷基，(iii)任选取代的烷基，(iv)任选取代的烯基或(V)任选取代的炔基； E 是(D-Cch2 亚烷基-NOD-C( = X)-NO!)-或(ii)-M-C( = X' )_Νθ1)-，其中 X 是 0，S或N-C = N，其中M是任选取代的亚乙烯基或任选取代的乙烯基，并且其中V是O或S ; Q任选地存在，并且如果存在，其是任选取代的亚乙基或任选取代的亚甲基； P是任选取代的吡啶基环； 条件是，当L是任选取代的烷基时，则K是任选取代的5元二环杂芳基或二环杂环基环(即，K包含与另一个环稠合的5元杂芳基或杂环基环，其中通过5元杂芳基或杂环基环与J和L连接);和 条件是，当E是-M-C( = X' )-N(H)-时，则K不是黄嘌呤；并且条件还是，当E是-Cch2亚烷基-N (H) -C ( = X) -N (H)-时，则K是任选取代的5元二环杂芳基或二环杂环基环(即，K包含与另一个环稠合的5元杂芳基或杂环基环，其中通过5元杂芳基或杂环基环与J和L连接)，或J是与螺环连接的部分(即，J的两个相邻的原子与K的一个原子连接)，例如螺环连接的碳环基，螺环连接的环烷基，螺环连接的环烯基，螺环连接的杂环基，螺环连接的芳基和螺环连接的杂芳基；和 条件是，所述化合物不是: 脲，Ν-(6-氯-3-吡啶基)-N' -[2-[4-(5-甲基-3-氧-1H-咪唑并[l，5_c]咪唑基-2 (3H)-基)-1-哌啶基]-2-氧-1-苯乙基]-; 脲，N-[2-(3 '-氯[1，1’ -联苯基]-4_基)-2-(1-环戊基-4-哌啶基)乙基]-N' -3-吡啶基 脲，N-[2-(3 '-氰基[1，1’ -联苯基]-4-基)-2-(1-环戊基-4-哌啶基)乙基]-N' -3-吡啶基 2H-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1(6H)_甲酰胺，六氢_6_[ (4-羟基苯基)甲基]-8-[[l-甲基-3-[4-[[[[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]氨基]羰基]氨基]苯基]-1Η-吲哚-7-基]甲基]-4，7- 二氧代-N-(苯基甲基)-2-(2-丙烯-1-基)-，(6S, 9aS)-;或 2H-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1(6H)_甲酰胺，六氢_6_[ (4-羟基苯基)甲基]-8-[[3-[4-[[[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]羰基]氨基]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-7-基]甲基]_4，7- 二氧代-N-(苯基甲基)-2-(2-丙烯-1-基)-(6S, 9aS) _。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自苯基，噻吩基(硫代苯基)，呋喃基(呋喃基)，吡咯基(包括但不限于2H-吡咯基)，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，噻唑基，异恶唑基，恶二唑基，恶唑基，呋吖基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，吡喃基，噻喃基，硅烷啉基(silinyl),膦基,砷烧啉基(arsininyl),噻嗪基,二氧昔基,二噻烷基(dithiinyl)或四嗪基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自环己基或环戊基。4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中Q是亚甲基或亚乙基。5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中P是3-吡啶基或4-吡啶基。6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有根据式II所示的结构R3V8AR6 贫n q式II 及其药学上可接受的盐和溶剂化物；其中: J和K均如式I所定义的； S，T和U分别独立地为碳或氮，条件是，当S，T或U的任意一个是氮时，则在氮上无取代基; η是O或I ; R3任选地存在，并且如果存在，则取代一个，两个，三个或四个氢，并且在每个例子中其独立地选自卤素，C1^烷基,硝基，氰基，C1^烷氧基，C-酰胺基，N-酰胺基，二齒甲基，C-羧基，O-羧基，磺酰胺基，氨基，羟基，巯基，烷巯基，磺酰基或亚磺酰基； E 是(D-Cch2 亚烷基-NOD-C( = X)-NO!)-或(ii)-M-C( = X' )_Νθ1)-，其中 X 是 0，S或N-C = N，其中M任选地被亚乙烯基取代，或任选地被乙烯基取代，并且其中是O或S ；q是O，I或2，其中q区域中的任意亚甲基任选地独立地被Q_4烷基，卤素，C1^4卤代烷基或者C3或C4环烷基取代； R6任选地存在，并且如果存在，则取代一个，两个，三个或四个氢，并且在每个例子中其独立地选自卤素，CV5烷基，硝基，氰基，C1^5烷氧基，C-酰胺基，N-酰胺基，C-羧基，O-羧基，横酸胺基，氣基，羟基，疏基，烧疏基，横酸基或亚横酸基；并且 条件是，当E是-M-C ( = V ) -N(H)-时，则K不是黄嘌呤；并且条件还是，当E是-Cch2亚烷基-N (H) -C ( = X) -N (H)-时，则K是任选取代的5元二环杂芳基或二环杂环基环(即，K包含与另一个环稠合的5元杂芳基或杂环基环，其中通过5元杂芳基或杂环基环与J和L连接)，或J是与螺环连接的部分(即，J的两个相邻的原子与K的一个原子连接)，例如螺环连接的碳环基，螺环连接的环烷基，螺环连接的环烯基，螺环连接的杂环基，螺环连接的芳基和螺环连接的杂芳基；和 条件是，所述化合物不是: 2H-吡嗪并[2，l-c] [1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺，六氢_6_[ (4-羟基苯基)甲基]-8-[[3-[4-[[[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]羰基]氨基]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-7-基]甲基]_4，7-二氧代-N-(苯基甲基)-2-(2-丙烯-1-基)-，(6S，9aS)-; 苯丙酰胺，4-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-N-(3-吡啶基甲基; 戊酰胺，5-氯-N-[ (5-氯-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-2-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]_，(2E)-;或 戊酰胺，5-氯-2-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-N-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]甲基]_，(2E)-。7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中E是-M-C( = X' ) -N(H) _。8.根据权利要求7所述的化合物，其中X'是硫。9.根据权利要求7所述的化合物，其中X'是氧。10.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中E是-Cch2亚烷基-N⑶-C(=X) _N (H)-。11.根据权利要求10所述的化合物，其中X是氧。12.根据权利要求10所述的化合物，其中X是硫。13.根据权利要求10所述的化合物，其中X是N-C= N。14.根据权利要求1-13任意一项所述的化合物，其中J包含氮原子。15.根据权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中J选自下述基团: 16.根据权利要求1-15任意一项所述的化合物，其中J选自下述基团: 17.根据权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中J选自下述基团: 18.根据权利要求1-13任意一项所述的化合物，其中J选自下述基团:螺环连接的碳环，螺环连接的环烷基，螺环连接的环烯基，螺环连接的杂环基，螺环连接的芳基或螺环连接的杂芳基，其中任意上述基团任选地被下述基团至少取代一次:烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烧醇基，羟基烧醇基，疏基，芳基烷基，杂芳基烷基，醛基，硫代羰基，杂环醇基，环烷基羰基，O-羧基，C-羧基，羧酸，酯，C-羧酸酯，羧基烷基，羧基烷基盐，羧基烷氧基，羧基烷氧基烷醇基，氨基，氨基烷基，硝基，O-氨甲酰基，N-氨甲酰基，O-硫代氨甲酰基，N-硫代氨甲酰基，C-酰胺基，C-酰胺基烷基，N-酸胺基，氣基疏基，羟基氣基擬基，烷氧基氣基擬基，氛基，臆基，氛酸基，异氛酸基，硫代氰酸基，异硫代氰酸基，亚磺酰基，磺酰基或下述基团: 19.根据权利要求1-13和18任意一项所述的化合物，其中J是螺环连接的杂环基，其在杂环的杂原子任选地被下述基团取代:烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，齒素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷醇基，羟基烷醇基，巯基，芳基烷基，杂芳基烷基，醒基，硫代擬基，杂环醇基，环烷基擬基，O-竣基，C-竣基，竣酸，酷，C-竣酸酷，竣基烷基，竣基烷基盐，羧基烷氧基，羧基烷氧基烷醇基，氨基，氨基烷基，硝基，O-氨甲酰基，N-氨甲酰基，O-硫代氨甲酰基，N-硫代氨甲酰基，C-酰胺基，C-酰胺基烷基，N-酰胺基，氨基巯基，羟基氣基擬基，烷氧基氣基擬基，氰1基，臆基，氰1酸基，异氰1酸基，硫代氰1酸基，异硫代氰1酸基，亚磺酰基，磺酰基或下述基团: 20.根据权利要求1-13，18和19任意一项所述的化合物，其中J与K的环碳在一起形成 21.根据权利要求1-20任意一项所述的化合物，其中K是任选取代的5元单环杂芳基环，例如噻吩基(硫代苯基)，呋喃基(呋喃基)，吡咯基(包括但不限于2H-吡咯基)，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，噻唑基，异恶唑基，恶唑基和呋吖基。22.根据权利要求1-20任意一项所述的化合物，其中K是任选取代的5元二环杂芳基环(即，K包含与另一个环稠合的5元杂芳基环，其中通过5元杂芳基环与J和L连接)，例如苯并[b]噻吩基,苯并[b]呋喃基,异苯并呋喃基,异苯并硫代苯基,Π引嗪基，异R引哚基，3H-吲哚基，吲唑基，嘌呤基，吡唑并吡嗪基，咪唑并吡嗪基，吡唑并哒嗪基，咪唑并哒嗪基，咪唑并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，异恶唑并吡嗪基，恶唑并吡嗪基，异恶唑并哒嗪基，恶唑并哒嗪基，恶唑并嘧啶基，异恶唑并嘧啶基，异噻唑并吡嗪基，噻唑并吡嗪基，异噻唑并哒嗪基，噻唑并哒嗪基，噻唑并嘧啶基，异噻唑并嘧啶基，吡唑并[l，5_a]嘧啶基，包括但不限于吡唑[l，5_a]嘧啶-3-基，吡唑并[l，5_a]吡啶基，异恶唑并[2，3_a]吡啶基，异噻唑并[2，3-a]吡啶基，咪唑并[l，5_a]吡啶基，恶唑并[3，4_a]吡啶基，噻唑并[3，4_a]吡啶基，咪唑并[l，2_a]吡啶基，恶唑并[3，2_a]吡啶基，噻唑并[3，2_a]吡啶基，苯并异恶唑基，苯并恶唑基，1,2-苯并异恶唑-3-基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，2-羟吲哚基和2-氧代苯并咪唑基。23.根据权利要求1-22任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有根据式III所示的结构 24.根据权利要求23所述的化合物，其中E...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·V·库玛，P·M·斯拉特姆，K·M·亚戈，M·D·申杰罗维奇，R·坦戈拉波利，金世浩，
申请(专利权)人：美国阿尔茨海默病研究所公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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