本发明专利技术公开了一种4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法，包括：2-氯-5-溴苯甲酸经有机溶剂溶解后，加入酰氯化试剂，反应得5-溴-2-氯苯甲酰氯；5-溴-2-氯苯甲酰氯经有机溶剂溶解后，冷却，加入苯乙醚、酸催化剂后，反应得(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮经有机溶剂溶解后，加入还原试剂体系，反应得4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯；4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯经有机溶剂溶解后，加入甲酰化试剂，反应得到4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛。本发明专利技术所用原料和试剂廉价易得，合成路线简洁，操作简便，收率高。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种，包括：2-氯-5-溴苯甲酸经有机溶剂溶解后，加入酰氯化试剂，反应得5-溴-2-氯苯甲酰氯；5-溴-2-氯苯甲酰氯经有机溶剂溶解后，冷却，加入苯乙醚、酸催化剂后，反应得(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮经有机溶剂溶解后，加入还原试剂体系，反应得4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯；4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯经有机溶剂溶解后，加入甲酰化试剂，反应得到4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛。本专利技术所用原料和试剂廉价易得，合成路线简洁，操作简便，收率高。【专利说明】4-氯-3-(4-乙氧基韦基)苯甲醛的制备方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种钠依赖性葡糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂Ertugliflozin关键中间体4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛【式(I)化合物】的新制备方法。【权利要求】1.一种，其特征在于，包括步骤: a)2-氯-5-溴苯甲酸经第一有机溶剂溶解后，加入酰氯化试剂，反应得到式7化合物； 2.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤a)中，第一有机溶剂为非质子性溶剂，包括:二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或任意多种混合物； 酰氯化试剂包括:草酰氯-N，N- 二甲基甲酰胺体系、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、光气中的一种或任意多种混合物； 反应温度为-40~100°C，反应时间为I~48小时。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于:所述酰氯化试剂为草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺体系和二氯亚砜； 其中，当酰氯化试剂为草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺体系时:草酰氯和式6化合物的投料摩尔比为I~10.0 ;N，N-二甲基甲酰胺和式6化合物的投料摩尔比为0.01~I ;反应温度为-10~50°C，反应时间为3~12小时； 当酰氯化试剂为二氯亚砜时:式6化合物和二氯亚砜的投料比例为Iml 二氯亚砜/Ig式6化合物~50ml 二氯亚砜/Ig式6化合物；反应温度为20~70°C，反应时间为I~5小时。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤b)中，第二有机溶剂包括:二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯中的一种或任意多种混合物； 冷却的温度为-20°C~10°C ; 苯乙醚和式7化合物投料摩尔比为0.9~1.5 ; 酸催化剂包括:路易斯酸和质子酸，其中，路易斯酸包括:四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁中的一种或任意多种混合物；质子酸包括:硫酸、盐酸、磷酸中的一种或任意多种混合物； 酸催化剂和式7化合物的投料摩尔比为0.9~2 ; 反应温度为-40°C~100°C，反应时间为1~24小时。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于:所述第二有机溶剂为二氯甲烷； 冷却的温度为0°C ； 苯乙醚和式7化合物投料摩尔比为0.9~0.95 ; 酸催化剂为三氯化铝； 酸催化剂和式7化合物的投料摩尔比为1 ; 反应温度为0°C~30°C，反应时间为1~3小时。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤c)中，第三有机溶剂包括:二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙二醇、二甘醇和三甘醇； 还原试剂体系包括:硼氢化钠-酸体系、氢化招锂-酸体系、三乙基氢硅烷-酸体系、锌-酸体系和水合肼-碱体系；其中，还原试剂体系中的酸包括:路易斯酸和质子酸；路易斯酸包括:四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氟化硼乙醚络合物、氯化锌、三氯化铁中的一种或任意多种混合物；质子酸包括:硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或任意多种混合物；还原试剂体系中的碱包括:氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的一种或任意多种混合物； 式8化合物与还原试剂体系中的除了酸和碱以外的物质的投料摩尔比为I~10 ;其中，还原试剂体系中的除了酸和碱以外的物质包括:硼氢化钠、氢化铝锂、三乙基氢硅烷、锌或水合肼； 式8化合物与还原试剂体系中的酸的投料摩尔比为0.1~10 ; 式8化合物与还原试剂体系中的碱的投料摩尔比为1~10 ; 反应温度为-20~200°C，反应时间为1~20小时。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于:所述还原试剂体系为三乙基氢硅烷-酸体系和水合肼-碱体系； 当还原试剂体系为三乙基氢硅烷-酸体系时，第三有机溶剂包括:二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇中的一种或任意多种混合物；式8化合物与三乙基氢硅烷投料摩尔比为1~10;式8化合物与还原试剂体系中的酸的投料摩尔比为0.1~10 ;反应温度为-20°c~60°C，反应时间为1~9小时； 当还原试剂体系为水合肼-碱体系时，第三有机溶剂包括:乙二醇、二甘醇、三甘醇中的一种或任意多种混合物；式8化合物与水合肼投料摩尔比为1~10 ;式8化合物与还原试剂体系中的碱的投料摩尔比为1~10 ;反应温度为O°C~200°C,反应时间为1~9小时。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于:所述当还原试剂体系为三乙基氢硅烷-三氟化硼乙醚络合物体系时，第三有机溶剂为体积比为1:1的二氯甲烷与乙腈的混合溶剂；式8化合物与三乙基氢硅烷投料摩尔比为1~3 ;式8化合物与三氟化硼乙醚络合物的投料摩尔比为I~3 ;反应温度为20°C~30°C ； 当还原试剂体系为水合肼-氢氧化钾体系时，第三有机溶剂为二甘醇；式8化合物与水合肼投料摩尔比为I~3 ;式8化合物与氢氧化钾的投料摩尔比为I~3 ;反应温度为80°C ~150°C。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤d)中，第四有机溶剂包括:二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、甲苯中的一种或任意多种混合物； 甲酰化试剂包括:锂试剂-N，N-二甲基甲酰胺体系；其中，锂试剂包括:正丁基锂和叔丁基锂； 反应温度为-100~60°C，反应时间为I~20小时。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于:所述第四有机溶剂为四氢呋喃；甲酰化试剂为正丁基锂-N，N-二甲基甲酰胺体系； 式9化合物与正丁基锂的投料摩尔比为1~3 ; 式9化合物与N，N- 二甲基甲酰胺的投料摩尔比为I~5 ; 反应温度为_80°C~O°C，反应时间为I~3小时。【文档编号】C07C45/45GK103896752SQ201210575303【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日 【专利技术者】陈友喜, 刘亦斌, 陆成樑 申请人:上海阳帆医药科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括步骤：a）2‑氯‑5‑溴苯甲酸经第一有机溶剂溶解后，加入酰氯化试剂，反应得到式7化合物；b）式7化合物经第二有机溶剂溶解后，冷却，加入苯乙醚、酸催化剂后，反应得到式8化合物；c）式8化合物经第三有机溶剂溶解后，加入还原试剂体系，反应得到式9化合物；d）式9化合物经第四有机溶剂溶解后，加入甲酰化试剂，反应得到式（I）化合物4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯甲醛：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈友喜，刘亦斌，陆成樑，
申请(专利权)人：上海阳帆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。