一种可注射的交联透明质酸凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种可注射的交联透明质酸凝胶及其制备方法,由透明质酸凝胶颗粒与磷酸氯化钠生理缓冲溶液配制而成;透明质酸凝胶颗粒系以透明质酸干粉为原料，通过交联处理、乳化交联制粒、纯化干燥溶胀，灌装灭菌之工艺制备而成。本发明专利技术提供的交联透明质酸凝胶粒,粒径均一，交联剂残留小于0.2ppm，注射推挤力适中，体内降解时间达8～12个月以上。该植入剂具有极好的美容修复效果，适用于注射至皮下真皮层深层至皮下浅层，修复中度至重度皱纹或褶皱，可满足皮肤衰老造成的皱纹或褶皱的修复需求。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及,由透明质酸凝胶颗粒与磷酸氯化钠生理缓冲溶液配制而成;透明质酸凝胶颗粒系以透明质酸干粉为原料，通过交联处理、乳化交联制粒、纯化干燥溶胀，灌装灭菌之工艺制备而成。本专利技术提供的交联透明质酸凝胶粒,粒径均一，交联剂残留小于0.2ppm，注射推挤力适中，体内降解时间达8～12个月以上。该植入剂具有极好的美容修复效果，适用于注射至皮下真皮层深层至皮下浅层，修复中度至重度皱纹或褶皱，可满足皮肤衰老造成的皱纹或褶皱的修复需求。【专利说明】
本专利技术属于医学美容整形技术，具体涉及一种可注射交联透明质酸凝胶及其制备方法。
技术介绍
软组织充填剂已被广泛应用于美容外科手术以改善面部轮廓、修正皱纹、填平凹陷瘢痕和填充体积(如唇部)等。目前国内外常用的可注射软组织充填材料主要为透明质酸类产品，该类产品作为美容注射植入剂，具有明显的优点，如注射后皱纹修复效果稳定持久，无需过量注射，若不慎注射过量也可立即采用透明质酸酶处理；透明质酸生物相容性好，术后不良反应发生率很低，交联工艺得当的透明质酸可在体内维持较长时间作用效果，一般均能达到6~12个月左右。随着技术的发展以及越来越多的求美者认可并使用注射用交联透明质酸凝胶，国家对该类产品的要求也越来越严格，对注射用交联透明质酸凝胶产品品质的评价指标为降解时间、粒径分布范围、溶胀率、注射推挤力和交联剂的残留量等。例如，降解时间是由产品交联度直接决定的产品有效性持续时间；粒径分布范围决定了透明质酸凝胶有效性及推挤力的稳定性；溶胀率影响产品的亲水性能，决定产品注射至体内的溶胀体积大小，从而影响医师对于注射量大小的判断；而推挤力可表征产品分散的均匀程度及临床使用的适手性；交联剂的残留量则直接影响了产品最终的安全性。目前透明质酸凝胶的生产技术难点是:如何保证合适的交联度，使产品具有长期的抗降解能力及合适的溶胀率；如何控制粒径分布范围；如何彻底去除交联剂残留。这三个方面是直接影响注射用交联透明质酸凝胶产品有效性、安全性的最主要的控制指标。因此，目前的交联透明质酸制备技术尚有改进空间。国内外已上市并具有超过千万例求`美者使用历史的瑞蓝2 (Restylane)产品，其产品说明书中指出该产品仅有80%的粒径分布在80~1000 μ m的范围内，平均粒径为400 μ m，可见粒径分布范围仍较为宽泛，可能造成不同产品的降解速率有一定差异，从而造成产品使用效果的差异，所以在控制粒径均一方面仍有优化空间；另外瑞蓝2 (Restylane)产品的透明质酸浓度为20mg/ml±3mg/ml，即产品浓度误差范围在15%，这也会在一定程度上对产品使用效果的稳定性造成影响。下面简略介绍目前制备技术及其相应缺陷。在透明质酸凝胶粒径控制技术上，如中国专利200810009194.6、201110004283.3、200610024700.X,200810097847.0,201010117490.5 等，采用电动搅拌机、旋转搅拌或过筛粉碎透明质酸凝胶，从而制备得到凝胶颗粒，凝胶颗粒的粒径大小不够均匀，且平均粒径批次间差异较大，从而严重影响产品性能如注射时推挤力、注射后的安全性和有效性等的稳定。另外中国专利200880005058.8及200880127125.3采用透明质酸及交联剂的水相与有机相进行混合得到油包水型乳化液，使透明质酸与交联剂形成纳米级颗粒并同时完成交联反应。这些专利制备得到的交联透明质酸凝胶颗粒粒径均未超过I微米，在体内降解速率过快(I~3个月)，应用于注射美容无法达到长期修复效果。制备交联透明质酸凝胶最常使用的交联剂有二乙烯基砜、碳二亚胺、缩水甘油醚、醛类、聚乙二醇等，其中采用二乙烯基砜的如中国专利201110154939.X、200580047101.3等。201110154939.X将交联剂二乙烯基砜和聚乙二醇混合反应得到聚醚乙烯基砜及部分未反应的二乙烯基砜，再将透明质酸原料加入其中进行反应，制备得到聚乙二醇与透明质酸通过二乙烯基砜交联的聚合物。该方法制备得到的聚醚乙烯基砜分子链较长，分子空间位阻较大，将其作为交联剂再与透明质酸分子反应效果不佳，产品有效性无法满足要求；专利200580047101.3通过缓冲液冲洗凝胶以去除交联剂残留，再添加防腐剂，该方法无法有效清除凝胶内部的交联剂，且添加了防腐剂，不利于产品的生物相容性。中国专利200610152600.5,200810009194.6,200810097847.0等采用缩水甘油醚作为透明质酸的交联剂，其中200610152600.5将透明质酸溶于氢氧化钠溶液，加入缩水甘油醚交联剂交联，采用NaCl溶液浸泡去除交联剂，但经本专利技术人验证，用这种方法去除缩水甘油醚残留的效果不佳，无法保证良好的产品生物相容性；采用醛类交联透明质酸的，如中国专利200610078103.5，该专利使用的醛类化合物如戊二醛等毒性较大，制备得到的透明质酸的生物相容性不高，容易出现植入物钙化等不良反应。另外也有专利采用多次交联技术制备交联透明质酸凝胶，如中国专利200610152600.5,00804642.5等，其中200610152600.5公开了一种二次交联制备透明质酸的方法:先采用缩水甘油醚类交联剂处理透明质酸，再将其用碱溶液溶解后再次采用缩水甘油醚类交联剂交联，该方法第二次交联时由于多加了一倍的溶剂，导致空间结构拉大，所以第二次交联剂的用量提高至第一次交联的2.5~6倍，交联剂消耗及残留较多，不利于产品成本及生物相容性。中国专利200380111009.X采用碳二亚胺作为透明质酸的交联剂，碳二亚胺类交联剂在水溶液中不稳定，且经本专利技术人验证，该方法在透明质酸原料加入碳二亚胺交联剂后，短时间内即形成固态凝胶，交联剂难以有效混合均匀，交联效果不均一，会对产品降解时间的稳定性产生影响。200810097847.0采用透明质酸与缩水甘油醚在15~35°C下反应24小时得到交联透明质酸凝胶，其交联温度较低，交联效果不佳，无法保证产品长期有效性。CN00804642.5采用多种交联剂对透明质酸进行同时或顺序交联，使透明质酸分子中的多种基团发生交联反应。该方法的缺点是，绝大部分交联剂的最佳反应所需化学环境不同，很难采用同一种缓冲液环境进行多种交联剂的同时交联反应；其次，多种交联剂顺序交联，可能由于某种交联反应发生后，透明质酸构象及空间分布即发生变化，因此对其他交联反应产生阻碍或干扰；另外，采用多种交联剂，可能导致去除多种交联剂的残留的成本增闻，广品安全性风险增闻。由上可见，目前公开的各种交联透明质酸专利技术及制备方法均存在一定缺点，在明确控制交联程度、粒径分布范围、降解周期、交联剂残留的方面，尚有优化空间。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷，本专利技术的目的是提供，该凝胶粒径均一，交联剂残留小于0.2ppm，生物相容性良好；该制备方法能够有效控制透明质酸凝胶颗粒的均一性，注射推挤力适中，体内降解时间达8~12个月以上，可满足临床用于修复皮肤衰老造成的皱纹或褶皱修复的需求。本专利技术制备的可注射交联透明质酸凝胶，由透明质酸凝胶颗粒与磷酸氯化钠生理缓冲溶液配制而成。透明质酸凝胶颗粒系以透明质酸干粉为原料，通过交联处理、乳化交联制粒、纯化之工艺制成。所述透本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可注射的交联透明质酸凝胶,其特征在于：由透明质酸凝胶颗粒与磷酸氯化钠生理缓冲溶液配制而成;透明质酸凝胶颗粒以透明质酸干粉为原料制成;所述透明质酸凝胶颗粒，其粒径平均大小及粒径分布范围为250μm±150μm、500μm±150μm、700μm±150μm或850μm±150μm，透明质酸浓度为15～25mg/mL，推挤力<15N（30G针头），储存模量为100～600Pa，交联剂残留小于0.2ppm;所述磷酸氯化钠生理缓冲液是下述三种盐的混合溶液：以注射用水为溶剂，含有终浓度为6～12g/L的氯化钠溶液，0.01g/L～0.1g/L磷酸二氢钾溶液和0.1～0.3g/L的磷酸氢二钠溶液,或是,以注射用水为溶剂，含有终浓度为6～12g/L的氯化钠溶液，0.01g/L～0.1g/L磷酸氢二钠溶液和0.1～0.3g/L的磷酸二钾氢溶液。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘博文，宋坤，
申请(专利权)人：陕西佰傲再生医学有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61