本发明专利技术描述了包含生物能剂的组合物和方法，所述生物能剂用于恢复衰老卵母细胞的品质、增强卵原干细胞或改善其衍生物(例如，胞质或分离的线粒体)以用于受精能力增强法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术描述了包含生物能剂的组合物和方法，所述生物能剂用于恢复衰老卵母细胞的品质、增强卵原干细胞或改善其衍生物(例如，胞质或分离的线粒体)以用于受精能力增强法。【专利说明】相关主题的交叉引用本申请依据35U.S.C.§ 119(e)要求2011年6月29日提交的美国临时申请系列号61 / 502,840和2012年2月17日提交的美国临时申请系列号61 / 600，529的权益，所述文献的完整披露内容通过引用的方式结合在此。对联邦资助的研究下所做出专利技术的拥有权利的声明本项工作部分地由美国国家健康研究所基金号NIH R37-AG012279支持。美国政府享有本专利技术的某些权利。专利技术背景自从二十世纪50年代早期，与卵巢功能不全和早衰(包括因衰老或损害所致的不育)相关的临床管理问题已经受以下认识限制:出生时提到的卵母细胞池不可替换或更新(Zuckerman, Recent Prog Horm Resl9516:63-108)。换句话说，任何治疗性介入应当顺应于含有卵母细胞的现有卵泡储备的操作以产生所需的临床转归。然而，在2004年，采用小鼠的研究挑战如下观点:卵母细胞的固定卵巢储备在出生时赋予(Johnson(约翰逊)等人，Nature (自然)2004428:145-150)。基于来自几种实验方案的结果，得出结论:成年雌性哺乳动物的卵巢保留罕有的种系或卵原干细胞(OSC)，所述种系或卵原干细胞以类似于种系干细胞支持成年睾丸中精子产生的方式常规产生新卵母细胞(Spradling(斯普拉德林)，Nature (自然)2004428:133-134)。几年后，从新生和成年小鼠卵巢成功地分离0SC(Zou (邹)等人，Nat Cell Biol (天然细胞生物学)200911:631-636 ;Pachiarotti (帕卡洛提)等人，Differentiation(分化)201079:159-170)。总体上，这些研究，连同来自小鼠研究的几份其他报告(Johnson(约翰逊)等人，Cell (细胞)2005122:303-315 ;Wang (王)等人，Cell Cycle (细胞周期)20109 =339-349 ；Niikura(尼基塔)等人，Aging(老化)20102 =999-1003)已经概念性验证了 OSC作为移植治疗药和作为调制卵巢功能和雌性受精能力(fertility)的新疗法的祀标的用途(Tilly (迪利)等人，BiolReprod(繁殖生物学)200980:2-12 ;Tilly(迪利)等人，Mol Hum Reprod(人类繁殖分子学)2009 ；15:393-398)。此外，在年老小鼠的萎缩卵巢中鉴定到休眠性0SC，表明卵巢衰老可能是可逆的，其中所述休眠性OSC在暴露于年轻成年卵巢环境时自发重新开始卵母细胞形成(Niikura (尼基塔)等人，Aging (老化)20091:971-978 ;Massasa (玛莎莎)等人，Aging(老化)2010 ；2:1_2)。OSC的临床应用现在进一步由本文中显示的以下证据证实:产生卵母细胞的干细胞的可比较的群体存在于健康育龄女性的卵巢中并且可以从中纯化。虽然这些新研究表明通过基于OSC的技术，成年卵巢中的卵母细胞数目对治疗性扩充是可行的，但是卵巢衰老和早衰由卵母细胞数目下降以及巢中存在的卵母细胞的品质下降决定。因此，确定用于改善卵母细胞品质、尤其在大龄女性中改善卵母细胞品质的方法是迫切的。在过去的数十年期间，由于文化和社会变动，发达国家的女性已显著推迟分娩。例如，在过去的40 年，年龄35-44岁的女性的初育率在美国已增加超过8倍(VenturaVital Health Stat (凡吐拉市病毒与健康数据)200947: 1-27 ；Matthews (马修斯)，NCHSData Brief (NCHS数据简报)200921:1-8)。众所周知的是，35岁或更大年龄女性中的妊娠速率天然地以及在辅助生殖的情况下均显著较低。活产率的下降反映了卵巢对促性腺激素激素(促卵泡激素或FSH和促黄体激素或LH)刺激作用的反应下降、降低的卵母细胞及胚胎品质以及妊娠率，和增加的流产及胎儿非整倍性的出现率。实际上，认为卵子中衰老相关的染色体和减数分裂纺锤体异常是造成高生育年龄的女性中不育、胎儿丢失(流产)以及造成出生缺陷(最值得注意的是21三体或唐氏综合征)的受孕的发生率增加的主要因素(Henderson(亨德森)等人，Nature (自然)1968218:22-28 ；Hassold(哈索德)等人,Hum Genet (人类遗传学)198570:11-17 ；Battaglia(巴塔利亚)等人,Hum Reprod(人类繁殖)199611:2217-2222 ;Hunt(亨特)等人，Trends Genet (趋势遗传学)200824:86-93)。虽然已经广泛地研究人和动物模型的卵母细胞中衰老相关的非整倍性的发生和后果(Tari η (塔林)等人，Biol R印rod (繁殖生物学)200165:141-150 ;Pan (潘)等人，Dev Biol (发育生物学)2008316:397-407 ;Duncan (邓肯)等人，Biol Reprod (繁殖生物学)200981:768-776)，但是仍难以找到随年龄增加维持细胞减数分裂期间染色体分离精确度的方法。目前，不存在改善年老女性患者的妊娠结局的已知介入治疗。在动物研究中，已经报道在青少年期间并且在成年育龄期间自始至终长期施用药理剂量的抗氧化剂在衰老雌性小鼠中改善卵母细胞品质(Tarin(塔林)等人，Mol Reprod Dev(分子生殖发育)200261 =385-397) 0然而，这种方案对卵巢和子宫功能具有明显长期负面作用，在治疗的动物中导致较高的胎儿死亡和吸收率以及减少的产仔频率和大小(Tarin (塔林)等人，Theriogenology (兽医产科学)200257 =1539-1550)。因而，在育龄期间自始至终长期抗氧化疗法以便维持或改善衰老女性中卵母细胞品质的临床转换是不切实际的。线粒体功能障碍在生殖衰老中具有主要作用，并且因此，可能通过使用线粒体营养物改善年老女性中的生殖功能(Bentov(本托福)等人，Fertil Steril (生育与不孕)201093 =272-275)。衰老和年龄相关性病理学往往与因线粒体数目减少(生物生成和自噬)、线粒体聚集增加、线粒体活性(产生作为细胞主要能量来源的ATP)削弱和线粒体膜电位和/或线粒体DNA (mtDNA)突变和缺失积累所致的线粒体功能丧失相关。随着卵母细胞衰老以及卵母细胞线粒体能量产生减少，为产生有活力卵子所需的卵母细胞成熟的许多关键过程(尤其胞核纺锤体活性和染色体分`离)变得受损(Bartmann (巴特曼)等人，JAssist Reprod Genet (辅助生殖与遗传学杂志)200421:79-83 ;Wilding (怀尔丁)等人,Zygote (合子)200513:317-23)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是许多其他过程的小分子调节物，所述过程包括信号传导途径、细胞-细胞通讯和表观遗传变化。一旦本文档来自技高网...
【技术保护点】
组合物，其包含分离的细胞和生物能剂，所述分离的细胞选自卵母细胞、卵原干细胞(OSC)或OSC的后代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森·李·蒂莉，大卫·A·辛克莱，
申请(专利权)人：通用医疗公司，哈佛大学，
类型：
国别省市：
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