凝胶组合物制造技术

本发明专利技术涉及组合物和制备磷脂凝胶的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及组合物和制备磷脂凝胶的方法。【专利说明】凝胶组合物序列表 本申请含有经由EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并且通过引用而全文结合到本文中。2012年5月18日产生的所述么5(:11副本命名为2202^?1?041七，并且为2，024字节大小。专利
本专利技术涉及凝胶组合物，所述组合物包含至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀(metreleptin)和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分和至少一种磷脂。优选，通过每天不多于一次注射，所述凝胶组合物允许持续递送至少一种API。专利技术背景 瘦蛋白为主要通过脂肪细胞分泌并且在下丘脑中与受体结合的神经激素。瘦蛋白在调节长期能量稳态中起到关键的作用。缺乏瘦蛋白的人呈现严重的食欲过盛和重度肥胖，这可通过瘦蛋白替代而逆转(Nature.1997年6月26日；387 (6636):903-8)。已研究重组人甲硫氨酰瘦蛋白(也称为美曲普汀)作为肥胖、2型糖尿病和脂肪代谢障碍的潜在治疗。胰岛淀粉样多肽(Amylin)为在营养物摄取后通过胰腺β细胞与胰岛素共同分泌的肽激素，其主要生理作 用涉及抑制摄食行为和胃排空，继而减少体重，以及降低膳食相关的血糖水平。响应膳食而由胰腺β细胞分泌，其总体效果是减慢来自膳食的出现率(Ra)，这经由协同降低食物摄取、减慢胃排空和抑制消化分泌(胃酸、胰酶和胆汁排出(bileejection))而介导。在若干临床试验中，胰岛淀粉样多肽类似物(普兰林肽)已显示在肥胖个体中提高饱满、降低食物摄取和引起持久重量减轻(Am J Physiol Endocrinol Metab.2007 年 8 月；293 ⑵:E620_7。Epub 2007 年 5 月 15 日)。人临床研究已显示，在皮下注射美曲普汀和普兰林肽的组合后，有效降低肥胖患者重量,使得该组合成为有希望的重量减轻药物组合(Obesity (Silver Spring)。2009年9 月；17(9):1736 - 1743)。在溶液制剂中，皮下注射后，美曲普汀和普兰林肽二者均具有短的消除半衰期。例如，在大鼠中皮下注射后，在约12小时内，美曲普汀的血浆浓度快速下降至低于I ng/mL，并且普兰林肽的血浆浓度快速下降至低于I皮克/mL(图3)，因此需要频繁注射，例如，每天2-3次注射，以保持它们的血液浓度在有效的水平。期望能持续递送美曲普汀和/或普兰林肽的制剂，因此允许每天不多于一次注射。本专利技术涉及凝胶组合物，所述组合物包含至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分和至少一种磷脂，所述组合物能在皮下注射部位形成忙库制剂(depot),并且随后通过随着时间的过去,从忙库制剂库(depotreservoir)缓慢释放至周围组织，延长活性剂的作用。为了方便和更好的患者顺应性，非常期望不少于每天的释放概况(release profile),例如I天释放概况或高达7天忙库制剂释放概况，其分别使得能够进行一天一次或直至一周一次的注射方案。磷脂为在人体中天然存在的物质，并且为细胞膜的主要组分。这些分子作为注射的药物中的组分具有确定的安全性和生物相容性记录。磷脂还通常不溶于水或水性体液。当注射到组织中后，磷脂可沉淀和捕集共同给予的药物，以形成可用作贮库制剂的药物-磷脂共沉淀物。随着时间的过去，该物质(mass)受侵蚀并缓慢扩散至周围组织中和/或被磷脂酶降解，磷脂酶为在整个身体中分布的酶，其缓慢水解磷脂，导致缓慢释放捕集的药物。具有这样的有利的安全性、溶解度和生物相容性性质，看起来磷脂为理想的贮库制剂材料。然而，迄今为止，存在很少成功的基于磷脂的贮库制剂药物产品。一个主要的问题在于与基于磷脂的组合物相关的差的可注射性。本专利技术人已发现，通常需要高浓度(即，20-40%)的磷脂，以形成允许贮库制剂功能的物质。然而，一旦在组合物中磷脂浓度超过约20%,则组合物变得稠厚、粘稠，并且在不使用过高力的情况下难以通过细针注射。例如，Phosal 50PG、Phosal 50SA和Phosal50MCT (由America Lecithin Company生产)为形成脂质体的组合物,其含有约50%的分别溶解于丙二醇/乙醇、油和中链油中的磷脂。由于它们具有类似蜂蜜的稠度，Phosal组合物非常难以使用常规的皮下针和注射器注射。其需要大于90牛顿(等于约20磅力)的力，以2 cc/分钟的活塞速度，通过25G 1A英寸长针从I cc注射器挤出Phosal。因此，通过26G针，耗时2-5分钟或更多以手动挤出I mL基于Phosal的贮库制剂，即使使用非常高的力，这对于通常的医疗应用是不切实际的，并且确实不适用于自己给药。因此，使用细皮下(hyperdermic)针可接受的可注射性是妨碍磷脂成为有用的贮库制剂材料的主要障碍。本专利技术公开了满足本文定义的可接受的可注射性标准(Acceptable InjectabilityCriterion)的具有意想不到良好的可注射性的磷脂凝胶组合物。用磷脂进行操作的另一个难题在于磷脂仅可溶于某些有机溶剂(例如，乙醇)或油(例如，植物油)，而API例如美曲普汀或普兰林肽仅可溶于水，但是不溶于可溶解磷脂的溶剂或油。此外，作为蛋白质，一些API (例如美曲普汀)在与有机`溶剂(如乙醇)接触时快速破坏。因此，不可能通过常规的溶剂方法或现有技术中公开的其它方法制造含有蛋白质药物的基于磷脂的凝胶，而没有溶剂-敏感性药物沉淀或降解(参见WO 2006/002050、US5，807，573、TO/1994/008623、US 5，004，611 和 Harry Tiemesseen 等人(2004) EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,第 58 卷(2005),第 587-593 页)。本专利技术教导一种使用水包油型乳液(而不是可能破坏API的溶剂)来溶解磷脂和API 二者并形成均匀的凝胶的方法。在磷脂贮库制剂生产中的另一个障碍涉及难以制备适用于注射的无菌贮库制剂。许多药物对热敏感并且在热灭菌(例如，高压灭菌)或辐射灭菌时不能存活。对于生物药物(例如美曲普汀和普兰林肽)尤其如此。在许多情况下，使含蛋白质的组合物灭菌的唯一实用方式是通过0.2或0.45微米孔膜过滤，以除去任何微生物污染物。具有20-40%磷脂含量，凝胶组合物的稠厚的稠度排除通过过滤灭菌的任何可能性。因此，本专利技术还教导用于制备可通过过滤灭菌的凝胶的独特方法。专利技术概述 本专利技术提供至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分的基于磷脂的贮库制剂凝胶组合物，其具有触变性，并且可通过细针注射。本专利技术还提供用于制备无菌的基于磷脂的贮库制剂凝胶的方法，其不使用可能破坏API (包括美曲普汀或普兰林肽)的任何溶剂。有利地，在皮下注射后，对于至少一种API，基于磷脂的贮库制剂凝胶(或“凝胶”)提供在血浆中延长的循环时间，并且允许一天不多于一次注射。因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了一种凝胶组合物，所述组合物包含: 至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种凝胶组合物，所述组合物包含：至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分，20‑40重量%的一种或多种磷脂，5‑30重量%的中链甘油三酯油，和10‑56重量%的水或溶剂其中通过不大于90牛顿的外加力，以2 cc/分钟的挤出速率，所述凝胶组合物可通过25G ½英寸长针从1 cc注射器挤出。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H陈，AX陈，
申请(专利权)人：安米林药品有限责任公司，美商阿斯特捷利康有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US