携带肿瘤抗原的微生物制造技术

本发明专利技术涉及解木聚糖拟杆菌（Bacteroides?xylanisolvens）种的微生物，在其表面表达核心-1抗原。这些微生物尤其对于预防和治疗核心-1阳性疾病是有用的，且特征在于稳定的、同质的高核心-1表达。也提供的是包含相应核心-1阳性微生物或其部分的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及解木聚糖拟杆菌（Bacteroides?xylanisolvens）种的微生物，在其表面表达核心-1抗原。这些微生物尤其对于预防和治疗核心-1阳性疾病是有用的，且特征在于稳定的、同质的高核心-1表达。也提供的是包含相应核心-1阳性微生物或其部分的药物组合物。【专利说明】携带肿瘤抗原的微生物【
】本专利技术涉及抗原呈递微生物。尤其是提供在它们的表面携带核心-1抗原的物种解木聚糖拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)微生物。此外,本专利技术提供这些微生物在医学中的用途以及含有所述微生物的产品。【
技术介绍
】异常糖基化是癌细胞的典型标志。糖蛋白和糖脂上的碳水化合物肿瘤抗原因此是主动和被动免疫治疗的靶。这些高度丰富的抗原由于肿瘤细胞的复合糖基化设备的变化而从新表达或上调。多种脂质或蛋白质结合的碳水化合物肿瘤抗原已有描述，例如GM2，GD2, GD3，岩藻糖基化的GMl，Globo H，Ley和粘蛋白核心结构Tn,唾液酰-Tn和ThomsonFriedenreich 抗原。Thomsen-Friedenreich抗原(TF)是在一系列报道中作为肿瘤抗原描述的已知道的碳水化合物结构。TF以2种形式(TF-α和TF-β )存在，可将其连接到蛋白质或糖脂。核心_1是二糖Gal-β 1，3-GalNAc,其在癌细胞中尤其是以异头构型O-配糖地连接到蛋白质的羟基氨基酸丝氨酸或苏氨酸。核心-1对应于Thomsen-Friedenreich的TF- α结构,且仅连接到肿瘤上的蛋白质。因此,术语核心-1和Thomsen-Friedenreich不必然指称同一结构。核心-1在健康和良性-患病的组织中被其他碳水化合物组分掩蔽，但是在大部分癌及在一些非-上皮恶性肿瘤中被去掩蔽。因此，核心-1是特异性的泛癌抗原。核心-1是重要的`肿瘤抗原。核心-1在超过60%的原发性结肠癌及超过90%的自结肠癌肝转移以及在其他主要适应症包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和其他胃肠癌诸如胃癌、及胰腺癌的大多数癌上表达。核心-1是患结肠癌的患者的独立预后标志物，随着增加核心-1表达强度而死亡率增加和中等存活减小。肝转移的发展与核心-1表达关联。患核心-1阳性原发性癌的患者在几乎60%的病例中发展肝转移，而核心-1-阴性肿瘤的肝转移风险显著地更低(少于20%)。除了介导转移到肝之外，核心-1也可在经内皮转移中起到作用。格外地高泛癌特异性、预后关联和直接涉及肝转移致使Thomsen-Friedenreich和特别地核心-1成为癌免疫治疗的主要靶。作为核心-1的广泛分布的结果，提供可在例如，癌的预防和治疗，尤其是疫苗接种中用作药物的具有对应于核心-1的细胞表面结构的核心-1阳性微生物是有利的。存在提供基于Thomsen-Friedenreich的治疗方法的尝试。例如。Shigoeka等人(1999)描述了在小鼠模型中由抗-Thomsen-Friedenreich特异性单克隆抗体抑制自神经氨酸酶处理的结肠26细胞的肝转移。但是，由于产生高度特异性抗-TF抗体的困难和因为它们作为具有可比较地更低的单结合结构域的固有亲和性的IgM同种型的性质，至今还未开发出TF-特异性抗体。而且，一些抗-TF-抗原抗体不是临床有用的，因为它们造成肿瘤细胞的不期望的增殖。此外，W02006/012626也描述了抗-TF抗原抗体的治疗性用途。TF-特异性抗体的结合已显示抑制肿瘤细胞的增殖(Jeschke等人(2006))。此外，也有开发基于Thomsen-Friedenreich的疫苗的尝试。这些多数聚焦于抗体应答的诱导。例如。Livingston和Lloyd (2000)使用的非-天然的TF-缀合物,其中合成TF随机偶联于KLH。此缀合物提起针对合成TF但不针对天然的配体上的TF的体液免疫应答(Adluri等人(1995))。由此它们不是TF特异性的，因为它们不会识别肿瘤结构上的TF。Springer和Desai使用由0型和丽型红细胞来源的糖蛋白组成的T/Tn疫苗进行疫苗接种，这导致改善的乳腺癌患者存活，尽管仅制造小量的IgM。但是，IgM代表欠成熟免疫应答和许多相关于针对TF-Ag的抗体的之前研究涉及IgM抗体，因此会需要更显著的高度TF特异性免疫应答、优选IgG应答。已知少数报道描述推定对于TF阳性的微生物。例如，Springer等人(Brit J Haematol47 (1981)，453-460; Transfusionl9 (1979)，233-249)报道可在鸡和人中产生多克隆抗体应答的耗氧微生物(大肠杆菌(E.coli) 086)也可识别人红细胞上的TF。Springer用唾液酸酶-处理的T红细胞使用抗-T的吸附和血细胞凝集测定，以便测定免疫应答的粗略特异性。但是，人红细胞的唾液酸酶-处理导致几个碳水化合物表位的解蔽，在它们之中但不唯独是TF和尤其是核心-1。因此，由Springer测试的反应由于交叉反应性而不显示对TF和尤其是核心-1的特异性。相应非特异性微生物作为疫苗具有仅有限的适应性，由于其非特异性，由于其不会引起特别针对TF的强免疫应答而是针对类似的TF-样结构，因此潜在地也越来越针对非-肿瘤身体组织或细胞。此外，测试显示，大肠杆菌(E.coli)086对于核心-1表达不是阳性的，因为其未被核心-1特异性抗体结合。W02008/055703公开核心_1阳性微生物，尤其是，在它们的细胞表面表达核心_1抗原的物种卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)微生物，诸如AG6和MUl和它们作为药物的应用。通过核心-1特异性抗体与所述微生物的结合确认核心-1抗原的表达。此外，W02008/055703公开了相应微生物在治疗中的应用。`当使用核心-1阳性微生物作为药物时，渴望核心-1阳性微生物不仅表达核心-1抗原，而且微生物显示高核心-1抗原表达，以有效地刺激核心-1特异性免疫应答。此外，渴望选择用作药物的核心-1阳性微生物具有稳定的及优选均质高核心-1抗原表达。稳定的、高核心-1抗原表达确保含有核心-1阳性微生物的产品呈现更少变异性，这对于产品质量是重要的，尤其是在药物领域。为了满足管理规定，稳定的、高核心-1抗原表达也是重要的。因此，本专利技术旨在提供替代性的核心-1阳性微生物，尤其是在其细胞表面具有稳定的、高核心-1抗原表达的微生物。【专利技术概述】本专利技术人发现了物种解木聚糖拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)的核心_1阳性微生物。微生物是核心-1阳性，因此，如果核心-1特异性抗体在接触后特异性结合所述微生物，在其表面表达核心-1抗原。解木聚糖拟杆菌(Bacteroidesxylanisolvens)是拟杆菌属(Bacteroides)的新物种，其被 Chassard 等人首次描述("Bacteroides xylanisolvens sp.Nov., axylan-degrading bacterium isolated from human faeces^;International Journalof Systematic and Evolutionary Microbiol本文档来自技高网...

【技术保护点】
物种解木聚糖拟杆菌（Bacteroides?xylanisolvens）的核心?1阳性微生物或其核心?1阳性裂解物或其核心?1阳性部分，其中所述微生物或其裂解物或部分被至少一种核心?1特异性抗体识别。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·格勒茨，P·乌尔瑟默，K·陶陶尼安，
申请(专利权)人：葛莱高托普有限公司，
类型：
国别省市：