本发明专利技术涉及包括基于脂肪酸的离子型液体作为活性成分的外用制剂组合物。本发明专利技术公开一种具有良好的经皮吸收能力的外用制剂组合物。可以通过将药物物质或其盐溶解在基于脂肪酸的离子型液体中形成所述药物物质的复合离子型组合物而生产具有极佳的经皮吸收能力的外用制剂组合物。所述外用制剂组合物可以作为液体制剂、软膏、乳膏、硬膏等而使用，并且能够提供具有极佳的经皮吸收能力的制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包括基于脂肪酸的离子型液体作为主要成分的外用制剂组合物。特别地，本专利技术涉及包含碱性药物、酸性药物、或其盐的外用制剂组合物。本专利技术还涉及包含所述组合物的可经皮吸收的外用制剂。
技术介绍
迄今为止已经提议了用于形成具有提高的药物经皮吸收能力的可经皮吸收制剂的多种方法。首先，已经尝试形成离子对来提高药物本身的经皮吸收能力。例如，一些这样的尝试记述在非专利文献I和专利文献I中。此外，一种包含双氯芬酸(diclofenac)的轻乙基吡咯烷盐的贴剂目前已经作为Flector (注册的商标)贴剂出现在美国市场上(专利文献2)。还已经尝试通过设计一种用于溶解药物的溶液来提高药物的经皮吸收能力作为提高药物的经皮吸收能力的备选方法。例如，已经表明，动物或植物油和脂肪、多元醇、和水的溶剂系统(专利文献3)或具有16-20个碳原子的羧酸酯和具有2-5个碳原子的醇的溶剂系统(专利文献4)提高碱性药物等的经皮吸收。非专利文献2公开了乳酸/乙醇/肉豆蘧酸异丙酯溶剂系统或三乙醇胺/乙醇/肉豆蘧酸异丙酯溶剂系统是用于加速碱性药物或酸性药物的经皮吸收的有利的溶剂系统。然而，动物 或植物脂肪和油以及多元醇的系统分成两层，并且几乎不形成均匀的溶液。另一方面，在乙醇/肉豆蘧酸异丙酯溶剂系统中，其倾向于形成均匀的溶剂系统，由于易于挥发的乙醇，所述溶剂组成是可变化的，并且几乎不产生稳定的经皮吸收能力。另夕卜，专利文献5(第0011段)表明低级醇和脂肪酸酯的系统不总是产生充分的加速吸收的作用。因此，需要加速药物的经皮吸收、具有稳定的溶剂组成、并且抑制药物分解的溶剂系统作为用于溶解药物的溶剂系统来制备外用制剂。另一方面，还已经尝试通过加入经皮吸收促进剂来提高药物的经皮吸收能力。例如，专利文献6和8已经报道了与碱性药物一起加入有机酸盐(例如，乙酸钠)提高基质型贴剂的经皮吸收能力。此外，在专利文献7中，已经尝试通过与酸性药物一起加入铵盐(例如，盐酸二乙胺)来提高基质制剂的经皮吸收能力。然而，对于进一步提高药物的经皮吸收能力，需要溶剂组成本身中更根本的改进。专利文献1:日本专利特开(Laid-Open)号2005-82512专利文献2:日本专利号3526887专利文献3:日本专利特开号04-99716专利文献4:日本专利特开号06-40947专利文献5:日本专利特开号2007-8871专利文献6:TO00/61120专利文献7:W001/005381专利文献8:W001/007018非专利文献1:Kazuyoshi Kubo 和 Tadanori Mayumi, Fragrance Journal (芳香杂志)，1998-9,71-78(1998)非专利文献2:Liang Fang 等，Biol.Pharm.Bull.(生物药学公告)，25,1339-1344(2002)
技术实现思路
专利技术解决的问题本专利技术的目的是克服现状，并且提供一种溶剂组合物，所述溶剂组合物在溶剂组成不随时间变化的条件下，稳定地溶解药物，并且提高该药物的经皮吸收能力。解决问题的方式本专利技术人进行了勤勉的研究，从而发现在非水性条件下使用离子型液体可以提高药物在溶液中的稳定性，并且使用具有5-20个碳原子的基于脂肪酸的离子型液体作为溶剂可以通过将药物或其盐溶解在该溶剂中形成簇离子组合物而提高该药物的经皮吸收能力。在这一作用过程中，本专利技术人已经发现酸性和碱性药物的经皮吸收能力在基于脂肪酸的离子型液体中表现出下述趋向:异硬脂酸> 癸酸 > 油酸 >乙酰丙酸癸酸 > 油酸，乙酰丙酸 >异硬脂酸此外，当使用酸性药物时，在用在基于脂肪酸的离子型液体中的有机胺化合物之间的经皮吸收能力中没有发现显著不同。然而，发现当使用盐酸化物化合物作为碱性药物时，必须选择碱度(PKa)高于药物的碱度(pKa)的有机胺化合物用以提高经皮吸收能力。另一方面，发现对于碱性药物的脂肪酸盐，优选地选择碱度低于药物的碱度的有机胺化合物。本专利技术人进一步发现，通过将药物的盐或处于离子型液体形式的药物(室温熔融盐)溶解在具有5-20个碳原子的基于脂肪酸的离子型液体中形成簇离子组合物，然后将所述簇离子组合物溶解在适当的有机溶剂(给质子溶剂和受质子溶剂的混合溶剂)中，药物可以更容易地被经皮吸收。本专利技术人还发现加入少量百分比的脂肪酸作为经皮吸收促进剂进一步提高经皮吸收。此外，本专利技术的进一步发现是，基于脂肪酸的离子型液体，其为具有5-20个碳原子的脂肪酸和具有4-10个碳原子的有机胺化合物的盐，如同表面活性剂一样对促进经皮吸收的溶剂系统(例如，癸二酸二乙酯和丙二醇)起作用，所述促进经皮吸收的溶剂系统倾向于分成两层。 结果，本专利技术的包含药物的外用制剂组合物在结构上是一种包含药物的簇离子组合物，并且进一步是一种包含溶解在有机溶剂中的簇离子组合物的溶液。此外，甚至当将倾向于分成两层的多种促进经皮吸收的溶剂用作有机溶剂时，本专利技术的外用制剂组合物依靠本专利技术的基于脂肪酸的离子型液体的作用而成为均匀的溶液。本专利技术人发现使用这种均匀的溶液作为液体制剂可以进一步增强药物的经皮吸收能力。基于这些发现，本专利技术人完成了本专利技术。具体地,本专利技术总结如下:(I) 一种外用制剂组合物，其包括溶解在具有5-20个碳原子的基于脂肪酸的离子型液体中的药物或其盐。(2)根据⑴所述的外用制剂组合物，其中所述基于脂肪酸的离子型液体由具有5-20个碳原子的脂肪酸和具有4-12个碳原子的有机胺化合物获得。(3)根据(I)或(2)所述的外用制剂组合物，其中所述药物是酸性药物或碱性药物。(4)根据(1)-(3)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述外用制剂组合物是非水性外用制剂组合物。(5)根据(1)-(4)中任一项所述的外用制剂组合物，其还包括有机溶剂。(6)根据(5)所述的外用制剂组合物，其中所述外用制剂组合物是液体制剂。(7)根据(5)所述的外用制剂组合物，其中所述有机溶剂包括给质子溶剂和受质子溶剂的混合溶剂。(8)根据(1)-(7)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述具有4-12个碳原子的有机胺化合物是具有一个以上羟基的烷基胺化合物。(9)根据(1)-(8)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述具有4-12个碳原子的有机胺化合物是选自二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、和三异丙醇胺中的一种或多种。(10)根据(1)-(9)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述药物盐是采用离子型液体形式的盐。(11)根据(10)所述的外用制剂组合物，其中所述采用离子型液体形式的盐是酸性药物和具有4-12个碳原子的有机胺化合物的盐，或是碱性药物与具有5-20个碳原子的脂肪酸的盐。(12)根据(I)-(Il)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述具有5-20个碳原子的脂肪酸是选自乙酰丙酸、癸酸、异硬脂酸、和油酸中的一种或多种。(13)根据(1)-(12)中任一项所述的外用制剂组合物，其还包括有机酸。(14)根据(1)-(12)中任一项所述的外用制剂组合物，其还包括吡咯烷酮衍生物。(15)根据(1)-(14)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述基于脂肪酸的离子型液体的含量为5-50 / %。(16)根据(1)-(14)中任一项所述的外用制剂组合物，其中所述基于本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种非水性外用制剂组合物，其包括溶解在作为溶剂的基于脂肪酸的离子型液体中的药物或其盐，其中所述药物是碱性药物，并且其中所述基于脂肪酸的离子型液体是具有5?20个碳原子的脂肪酸和具有4?12个碳原子的有机胺化合物的等摩尔盐或等摩尔盐的混合物。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山口俊和，河井健太，山中胜弘，辰巳升，
申请(专利权)人：美德阿利克斯株式会社，
类型：发明
国别省市：
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