磺酰胺NS3抑制剂的维生素E制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有针对与HCV有关的病症的活性的化合物的新的制剂、新的组合产品、新的治疗方法和它们在治疗中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺酰胺NS3抑制剂的维生素E制剂本专利技术涉及具有针对与HCV有关的病症的活性的新的制剂、新的组合产品、新的治疗方法和它们在治疗中的应用。慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是一种严重的全球性健康负担，估计全世界有1.7亿被感染的人，并且每年另外有3-4百万人被感染(参见例如WorldHealthOrganizationFactSheetNo.164.2000年10月)。尽管25%的新感染是有症状的，但是60-80%的患者将发展为慢性肝病，在他们当中估计20%将进展为肝硬化，具有1-4%的发展为肝细胞癌的年风险(参见例如WorldHealthOrganizationGuideonHepatitisC.2002；Pawlotsky,J-M.(2006)丙型肝炎的治疗：从经验医学到根治(TherapyofHepatitisC:FromEmpiricismtoEradication).Hepatology43:S207-S220)。总之，在发达国家中，HCV对全部肝癌病例的50-76%和所有肝移植的三分之二负有责任(参见例如WorldHealthOrganizationGuideonViralCancers.2006)。并且最终，5-7%的感染患者将死于HCV感染的后果(参见例如WorldHealthOrganizationGuideonHepatitisC.2002)。HCV感染的当前标准疗法是聚乙二醇化干扰素α(IFN-α)与利巴韦林联用。然而，最多仅50%带有1基因型病毒的患者可以用该基于干扰素的疗法成功治疗。此外，干扰素和利巴韦林都能引起明显的副作用，从流行性感冒样症状(发烧和疲乏)、血液学并发症(白细胞减少、血小板减少)、神经精神问题(抑郁、失眠、易激惹)、体重减轻和用干扰素治疗的自身免疫功能障碍(甲状腺功能减退、糖尿病)至用利巴韦林治疗的显著溶血性贫血。因此，仍然十分需要更有效和更好耐受的药物。NS3是一种大约70kDa蛋白质，其具有两个不同的结构域：180个氨基酸(AA)的N-端丝氨酸蛋白酶结构域和C-端解链酶/NTPase结构域(AA181至631)。由于在蛋白质序列、整个三维结构和催化机制方面的相似性，NS3蛋白酶被认为是糜蛋白酶家族的成员。HCVNS3丝氨酸蛋白酶负责多蛋白在NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A和NS5A/NS5B接点的蛋白酶解(参见例如Bartenschlager,R.,L.等人(1993)J.Virol.67:3835-3844；Grakoui,A.等人(1993)J.Virol.67:2832-2843；Tomei,L.等人(1993)J.Virol.67:4017-4026)。NS4A是一种54AA的大约6kDa蛋白质，其为NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子(参见例如Failla,C.等人(1994)J.Virol.68:3753-3760；Tanji,Y.等人(1995)J.Virol.69:1575-1581)。NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4A接点的自动裂解(autocleavage)在分子内发生(即，顺式)，而其他裂解部位在分子间处理(即，反式)。已经证明HCVNS3蛋白酶对病毒复制是至关重要的，因此其为抗病毒化学疗法的一个有吸引力的靶点。仍然需要用于HCV感染以及与HCV有关的病症的新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物以及需要用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的方法。此外，需要能够调节HCV-丝氨酸蛋白酶特别是HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的新化合物，并使用所述化合物治疗、预防或改善HCV感染。已证明本文公开的化合物是NS3-4A丝氨酸蛋白酶的有效的抑制剂且其就此可用于治疗与HCV有关的病症。本专利技术人已发现本文公开的化合物可以有利地与维生素E组合施用用于治疗与HCV有关的病症。当与维生素E一起配制时，改善了所述化合物的溶解度，且当与维生素E组合时，改善了所述化合物的药物动力学(PK)性质。具体而言，所述化合物与维生素E的配制物使得所述化合物在体内的吸收和生物利用度产生有益的增加。在一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含:a)维生素E；和b)式(I)化合物其中R是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7环烷基C0-C4烷基；R’是氢或C1-C6烷基；或R和R’与它们所连接的碳原子一起形成饱和的或部分不饱和的3至7元碳环，所述碳环被0、1、2或3个独立地选自下列基团的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C4亚烷基和C3-C7环烷基C0-C4烷基；R1和R2独立地是氢或独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C7环烷基C0-C2烷基，其各自被0、1或2个选自下列基团的基团取代：卤素和C1-C4烷基；或R1和R2与它们所连接的N一起形成含有0、1或2个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子的饱和、不饱和或芳族的杂环，且所述杂环总共含有4-7个环原子，所述杂环含有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基；R4是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或含有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的饱和的5或6元杂环，其各自被0-2个C1-C4烷基基团取代；J是键或下式的二价基团：R5是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或含有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的饱和的5或6元杂环，其各自被0-2个C1-C4烷基基团取代；R6是氢或C1-C4烷基；G是式–E-R7的基团；E是键、CH2、C(O)、S(O)2、C(R9)2C(O)或C(O)C(R9)2，R7选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基C0-C2烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基C0-C2烷氧基、单-和二-C1-C6烷基氨基、-S(O)2R10、-N(R9)S(O)2R10、单环或二环杂环、和单环或二环芳基，其中每个基团是未被取代的或被1、2或3个R8基团取代，所述每个R8基团独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷酰基；或R6和R7与它们所连接的N原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的另外的环杂原子的4-7元杂环，且所述环被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：氧代、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基；R9每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基；R10是C1-C6烷基、氨基或单-和二-C1-C6烷基氨基；且其中式(I)包括其可药用盐。因而除非另外说明，任何情况提及式(I)或任何其亚类或化合物子集时应理解为包括其可药用盐。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的一个优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.08 US 61/391,4791.药物组合物，其包含:a)5至15重量％的维生素E；和b)化合物或其可药用盐，所述药物组合物被配制为混悬剂、微乳剂或微乳预浓缩液。2.依据权利要求1的药物组合物，其中所述混悬剂是纳米混悬剂。3.依据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为微乳剂。4.依据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为微乳预浓缩液。5.用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的依据权利要求1至4中任意一项的药物组合物。6.依据权利要求1至4中...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·D·贾拉德，A·A·高希，J·P·拉卡什曼，L·尚，R·维帕贡塔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：
国别省市：