下调CCR5表达的组合物及其应用方法技术

本发明专利技术涉及通过施用将细胞周期停滞在Ｇ１期的组合物操纵活化淋巴细胞中的细胞周期下调表面受体ＣＣＲ５的表达，由此降低ＨＩＶ进入Ｔ细胞的受体部位，并且因此降低ＨＩＶ的作用。更进一步，本发明专利技术公开了组合物，所述组合物包括Ｇ１期停滞剂以及抗病毒剂，其中所述组合物协同增强抗病毒剂的活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】下调CCR5表达的组合物及其应用方法专利技术背景专利
本专利技术涉及CCR5表达的下调，尤其是涉及包括至少一种显示出下调表面受体CCR5表达的G1期停滞剂的组合物由此治疗CCR5受体起有害作用的人的疾病。相关技术的背景人类免疫缺陷性病毒(HIV)已经被认为是称作获得性免疫缺损综合症(AIDS)的慢性退行性免疫系统疾病的主要病因。至少有截然不同的两类HIV：HIV-1以及HIV-2。人类HIV复制只要发生在CD4 T淋巴细胞群，并且HIV感染引起这种细胞型的衰竭并最终导致免疫功能不全，机会感染，神经功能障碍，肿瘤生长并且最终死亡。HIV是逆转录病毒的慢病毒家族的成员。逆转录病毒是包含单链RNA基因组，并且通过由病毒编码的逆转录酶即依赖RNA的DNA聚合酶产生的DNA中间体复制的小-包膜病毒。HIV病毒粒子包括部分由衣壳蛋白连同病毒RNA基因组以及早期复制事件所需的酶组成的病毒核心。十四烷基化的gag蛋白形成了围绕病毒核心的外壳，其反过来由来源于受感染细胞膜的脂膜包膜包围。HIV包膜表面糖蛋白被合成为单个的160千道尔顿前体蛋白，其由细胞蛋白酶在病毒出芽期间裂解成两个糖蛋白gp41以及gp120。gp41是跨膜糖蛋白并且gp120是细胞外糖蛋白，其与gp41保持可能是三聚体或者多聚体形式的非共价连接。HIV靶向CD4细胞，因为CD4细胞表面蛋白(CD4)作为HIV-1-->病毒的细胞受体。病毒进入细胞依赖于结合细胞CD4受体分子的gp120，解释了HIV对CD4细胞的趋向性，而gp41锚定病毒膜中的包膜糖蛋白复合物。CCR5作为由HIV-1的非合胞体-诱导(NSI)株感染CD4细胞的共受体。CCR5受体在T细胞上的表达依赖于细胞的激活状态。静息淋巴细胞不表达CCR5，然而在活化后表达CCR5。CCR5对于HIV-1最初传播的重要性由缺乏CCR5(CCR5-Δ32纯合遗传型)表达的个体通常抗感染的事实得以强调(Liu等人，1996)。此外，近代研究指出CCR5细胞表面密度与感染个体的疾病进程有关(Lin，等，2002)。其它失调以及影响的进展已经被认为是与CCR5受体的表达相关。例如，同种异体移植排斥的发生是由于受体单核细胞进入异体移植物之内外渗的结果，该过程由CCR5在浸润单核细胞上的表达介导。利用过敏性气道疾病的鼠模型进行的哮喘研究已经显示CCR5可能在气道炎症中起重要作用。此外，类风湿性关节炎的特征为滑膜被单核细胞的浸润并且CCR5似乎由于浸润的淋巴细胞中发现CCR5高水平表达起到一定的作用。有趣的是，存在于患多发性硬化的受试者的特征性的活性脱髓鞘血小板中的单核细胞也显示CCR5的高水平表达。由此，降低或者抑制CCR5表面受体在单核细胞上表达的化合物的鉴定并且施用这种化合物从而有效治疗与CCR5表面受体的表达相关的失调将是非常有益的。专利技术概述本专利技术涉及通过施用停滞细胞周期G1期的组合物操纵活化的淋巴细胞的细胞周期从而下调表面受体CCR5的表达，由此破坏淋巴细胞对IL-2(通过IL-2R)的应答，支配从G1到S期的过渡，而且通过S期的进度。CCR5表达的下降减少了HIV进入T细胞的受体部位并且由此影响HIV的进展。-->一个方面，本专利技术涉及抑制CCR5的转录从而减少CCR5表面受体的表达由此引起趋化因子在细胞水平的聚集。这种趋化因子的聚集应归于用于趋化因子/配体吸收的表面CCR5受体数目的减少。在另一方面，本专利技术涉及抑制CCR5的转录，减少CCR5表面受体的表达由此引起用于HIV gp120结合的表面受体数目的降低，其进而预防或者减少HIV的复制。在另一方面，本专利技术涉及通过减少单核细胞上表达的CCR5表面受体的数目抑制CCR5-介导的HIV病毒进入的组合物，所述单核细胞包括但不限于T细胞，活化的T细胞以及巨噬细胞。在另一方面，本专利技术涉及包含延缓单核细胞周期进入S-期的G1期停滞剂的组合物，其中G1期停滞剂破坏IL-2结合到细胞表面上IL-2受体(IL-2R)后发生的信号传导以及由此抑制取决于通过IL-2受体进行信号传导的CCR5的表达。本专利技术的另一方面涉及抑制CCR5-介导的病毒进入，也就是通过免疫调节药物雷帕霉素(RAPA)下调CCR5蛋白表达的方法。RAPA是一种细菌的大环内酯，目前已被批准用于肾移植排斥的治疗，通过破坏源于IL-2与IL-2受体结合的分子事件在T细胞中发挥细胞抑制的活性(Sehgal，S.N.，1998)。G1细胞周期调节剂可以包括停滞或者延长单核细胞的细胞周期中G1期的任何化合物，例如包括而不限于丁酸钠，阿非迪霉素(aphidicolin)，羟基脲(HU)，olomoucine，roscovitine，生育酚，包括α-生育酚，β-生育酚，D-α-生育酚，Δ-生育酚，γ-生育酚，生育三烯酚，雷帕霉素(RAPA)及其功能类似物或者衍生物。-->本专利技术的组合物可以更进一步包括至少一种抗病毒剂。该抗病毒剂可以包括抑制感染性病毒，具体地逆转录病毒诸如HIV病毒进入细胞或者在其中复制的任何药剂。抗病毒剂包括但不限于核苷RT抑制剂，CCR5抑制剂/拮抗剂，病毒进入抑制剂及其功能类似物。由此，在一个方面，本专利技术的组合物以及方法更进一步包括治疗有效量的至少一种抗病毒剂，包括但不限于：核苷RT抑制剂，诸如叠氮胸苷(ZDV，AZT)，拉夫米定(lamivudine)(3TC)，双脱氧胸苷(d4T)，2′，3′-双脱氧肌苷(ddl)，2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)，阿巴卡韦(Abacavir)(ABC)，Emirivine(FTC)，替诺福韦(Tenofovir)(TDF)，德拉维拉丁(Delaviradine)(DLV)，依法韦伦(Efavirenz)(EFV)，奈韦拉平(Nevirapine)(NVP)，沙奎那维(Saquinavir)(SQV)，利托那韦(Ritonavir)(RTV)，茚地那韦(Indinavir)(IDV)，奈非那韦(Nelfinavir)(NFV)，安普那韦(Amprenavir)(APV)，洛匹那韦(Lopinavir)(LPV)，阿扎那韦(Atazanavir)，双汰芝(Combivir)(ZDV/3TC)，Kaletra(RTV/LPV)，三协唯(Trizivir)(ZDV/3TC/ABC)；CCR5抑制剂/拮抗剂，诸如SCH-C，SCH-D，PRO 140，TAK 779，TAK-220，RANTES类似物，AK602，UK-427，857，单克隆抗体；病毒进入抑制剂，诸如Fuzeon(T-20)，NB-2，NB-64，T-649，T-1249，SCH-C，SCH-D，PRO 140，TAK 779，TAK-220，RANTES类似物，AK602，UK-427，857；及其功能类似物或等效物。本专利技术的另一方面涉及加强TAK-779的效力以及减少活化T细胞上CCR5表面受体数目的方法，该方法包括：施用包括如下成分的组合物：a)被认为是拮抗CCR5受体无效量的TAK-779以及b)有效减少CCR5的表达量的G1期停滞剂，借此组合物中包含的G1期停滞剂增强了TAK-779的效力。优选地G1期停-->滞剂是RAPA或者HU并且效力被协同提高。在另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于降低ＣＣＲ５表面受体在单核细胞上的表达的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的至少一种Ｇ１期停滞化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-16 60/471,4531.用于降低CCR5表面受体在单核细胞上的表达的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的至少一种G1期停滞化合物。2.权利要求1的药物组合物，更进一步包括至少一种抗病毒剂。3.权利要求1的药物组合物，其中的G1期停滞化合物为选自如下组分的成员：丁酸钠，阿非迪霉素，羟基脲(HU)，olomoucine，roscovitine，生育酚，生育三烯酚以及雷帕霉素(RAPA)。4.权利要求2的药物组合物，其中的抗病毒剂为HIV抗病毒剂。5.权利要求4的药物组合物，其中的HIV抗病毒剂为核苷RT抑制剂，CCR5抑制剂/拮抗剂，病毒进入抑制剂或者其功能等效物。6.权利要求2的药物组合物，其中的抗病毒剂为至少一种选自如下的成分：叠氮胸苷(ZDV，AZT)，拉夫米定(3TC)，双脱氧胸苷(d4T)，2′，3′-双脱氧肌苷(ddl)，2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)，阿巴卡韦(ABC)，Emirivine(FTC)，替诺福韦(TDF)，德拉维拉丁(DLV)，依法韦伦(EFV)，奈韦拉平(NVP)，Fuzeon(T-20)，沙奎那维(SQV)，利托那韦(RTV)，茚地那韦(IDV)，奈非那韦(NFV)，安普那韦(APV)，洛匹那韦(LPV)，阿扎那韦，双汰芝(ZDV/3TC)，Kaletra(RTV/LPV)，三协唯(ZDV/3TC/ABC)，SCH-C，SCH-D，PRO 140，TAK 779，TAK-220，RANTES类似物，AK602，UK-427，857，单克隆抗体，NB-2，NB-64，T-649，T-1249及其功能类似物。7.权利要求4的药物组合物，其中的化合物经口服，直肠，经鼻，局部，经阴道或者肠胃外施用。-->8.权利要求1的药物组合物，其中的G1期停滞剂为RAPA或者HU。9.用于通过减少CCR5表面受体在单核细胞上的表达降低人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染的作用的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的雷帕霉素。10.权利要求9的药物组合物，其中雷帕霉素的治疗有效量为从约5mg/kg到约50mg/kg每天。11.诱导活化淋巴细胞中抗-HIVβ-趋化因子的水平提高的方法，该方法包括：施用包括至少一种有效量的G1期停滞剂以减少CCR5表面受体的表达的组合物，其中CCR5表面受体水平的减少降低HIV的病毒进入。12.权利要求11的方法，其中的G1期停滞剂为选自如下组分的成员：丁酸钠，阿非迪霉素，羟基脲(HU)，olomoucine，roscovitine，生育酚，生育三烯酚以及雷帕霉素(RAPA)。13.权利要求11的方法，其中的G1期停滞剂为RAPA。14.权利要求11的方法，更进一步包括至少一种HIV抗病毒剂。15.权利要求14的方法，其中的HIV抗病毒剂为核苷RT抑制剂，CCR5抑制剂/拮抗剂，病毒进入抑制剂或者其功能等效物。16.权利要求13的方法，其中的抗病毒剂为选自如下组分的成员：叠氮胸苷(ZDV，AZT)，拉夫米定(3TC)，双脱氧胸苷(d4T)，2′，3′-双脱氧肌苷(ddl)，2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)，阿巴卡韦(ABC)，Emirivine(FTC)，替诺福韦(TDF)，德拉维拉丁(DLV)，依法韦伦(EFV)，奈韦拉平(NVP)，-->Fuzeon(T-20)，沙奎那维(SQV)，利托那韦(RTV)...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特R雷德菲尔德，安东尼阿莫罗索，查尔斯E戴维斯，阿隆萨埃雷迪亚，
申请(专利权)人：马里兰大学生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]