【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及瑞格列奈的合成工艺。
技术介绍
瑞格列奈(repaglinide)化学名为(^5)-(+)-2-乙氧基_4-[2_[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸,是一种通过刺激胰腺释放胰岛素从而调节餐后血糖的口服降血糖药。 US5216167及后续专利US5312924、US6143769最先报道了苯乙酰苄胺类化合物特别是瑞格列奈的合成方法及其所具有的降血糖药理活性。该化合物合成的关键步骤是酰胺键形成涉及的缩合步骤,即(5·) -3-甲基-I-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺与3-乙氧基-4-乙氧擬基苯乙酸缩合,得到2-乙氧基_4-[2-[ [ (S) -3-甲基-I-[2- (I-哌唳基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯,然后脱掉保护基生成目标化合物(5)-(+)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸。其使用的缩合方法工艺过程为采用I. 9ImmoI的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸,在2. 29mmol三苯基膦、I. 19mmol四氯化碳和5. 73mmol的三乙胺存在下活化其羧基,然后与I. 91mmol的⑶-3-甲基-I-[2-(I-哌啶基)苯基]丁胺反应生成2-乙氧基-4-[2-[ [(5)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯,然后室温反应20h后,浓缩,萃取,柱层析得到2-乙氧基_4_[2_[ [ (51)-3-甲基-I-[2-(I-哌唳基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯O ...
【技术保护点】
一种瑞格列奈合成方法,其特征是包括以下步骤:a、(S)?3?甲基?1?[2?(1?哌啶基)苯基]丁胺的制备将0.01~0.015mol(S)?3?甲基?1?[2?(1?哌啶基)苯基]丁胺的N?乙酰谷氨酸盐溶于50~70ml二氯甲烷后,搅拌降温至0~30℃,滴加碱水溶液至料液澄清,然后用二氯甲烷萃取,在萃取液中加入无水NaSO4干燥,得到无水(S)?3?甲基?1?[2?(1?哌啶基)苯基]丁胺的二氯甲烷溶液;b、2?乙氧基?4?[2?[?[(S)?3?甲基?1?[2?(1?哌啶基)苯基]丁基]氨基]?2?氧代乙基]苯甲酸乙酯的制备将上述75~100ml的(S)?3?甲基?1?[2?(1?哌啶基)苯基]丁胺的二氯甲烷溶液搅拌降温至15~20℃后,依次加入0.015~0.02mol的3?乙氧基?4?乙氧羰基苯乙酸、0.015~0.02mol的N?羟基苯并三唑、0.015~0.02mol的二异丙基乙胺和0.015~0.02mol的1?乙基?(3?二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐后,在0~30℃下进行反应,反应4~6小时后依次用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠洗涤料液,然后用无水Na2SO4 ...
【技术特征摘要】
1.一种瑞格列奈合成方法,其特征是包括以下步骤 a、(5)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁胺的制备甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁胺的於乙酰谷氨酸盐溶于50 70ml 二氯甲烷后,搅拌降温至O 30°C,滴加碱水溶液至料液澄清,然后用二氯甲烷萃取,在萃取液中加入无水NaSO4干燥,得到无水(5)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁胺的二氯甲烷溶液; b、2-乙氧基-4-[2-[[ (5)-3-甲基-I-[2-(I-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯的制备 将上述75 IOOml的(5)-3-甲基-I-[2-(I-哌啶基)苯基]丁胺的二氯甲烷溶液搅拌降温至15 20°C后,依次加入O. 015 O. 02mol的3-乙氧基_4_乙氧羰基苯乙酸、O. 015 O.02mol的羟基苯并三唑、O. 015 O. 02mol的二异丙基乙胺和O. 015 O. 02mol的I-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐后,在O 30°C下进行反应,反...
【专利技术属性】
技术研发人员:岳振路,
申请(专利权)人:河北富格药业有限公司,
类型:发明
国别省市:
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