钙离子通道调节剂及其用途制造技术

根据下式（Ｉ）的化合物和盐：其是Ｃａｖｘ通道阻断剂，可用于治疗包括疼痛在内的多种病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及离子通道调节剂，更具体是抑制Cav电压门控的钙通道的孔形成(α) 亚单位和附属(Cavi3亚单位)蛋白间相互作用的化合物及其在治疗包括疼痛在内的多种 病症中的用途。
技术介绍
电压依赖性钙(Cav)通道引导钙离子根据膜电压的变化穿过细胞膜，因此可通过 调节(增加或减少)细胞的电活性调节细胞的兴奋性。Cavl. χ通道与骨骼(Cavl. 1)和心脏平滑肌收缩(Cavl. 2)以及神经内分泌释放 (Cav 1. 3和Cavl. 4)有关。Cav2. χ通道在神经递质释放(Cay2. 1和Cav2. 2)和神经元兴奋 性控制中(Cav2. 3)是重要的。属于Cavl. χ和Cav2. χ家族的Cav通道以其活化阈值定义 为高阈值，也分别称为L-或N-型通道。L-型Cav通道在药理学上通过其对于二氢吡啶类 的抑制敏感性定义。属于Cav3.x类的Cav通道(Cav3. 1, Cav3. 2, Cav3. 3)在低的多的膜电 压下活化，定义为低阈值或T型钙通道。Cav通道包括α 1亚单位，其形成通道的孔区域，Ca2+可从其中通过。有关家族 (Cavl. χ Cav2. χ Cav3. χ)间α 1亚单位保守的跨膜和孔结构域同一性低于40%，但在 一个家族内同一性超过70%，这导致难以鉴定可在药理学上区分这些相关的Cav通道亚型 的化合物。Cav通道β亚单位(Cav β )是与Cav通道α 1亚单位内源性相关的胞内蛋白，其 精细调节Cav通道的多种功能和电生理学/动力学性质\已有十种不同基因编码电压门控 Cav通道α 1亚单位“。迄今为止，已显示Cav β亚单位(Cav β 1，Cav β 2，Cav β 3，Cav β 4) 具有相互作用，并能调节Cavl. χ, Cav2. χ和Cav3. χ通道的功能活性"^’ν’ν 。Cav^亚单位的主要功能包括改变活化阈值和活化和失活的动力学，以及调节 Cav α 亚单位向细胞膜的运输。组合的α-β相互作用的主要效果依赖于这两种蛋白各自 的性质，因此将一种类型的Cav α亚单位与任一种β (1-4)亚单位组合将导致对通道功能 性表达和动力学的不同影响。因此，β亚单位可能是最终Cav电流调节的另一来源。哺乳动物的同源Cav通道α亚单位O^avl. x，Cav2. χ和Cav3. χ)由四个同源结构 域组成，各自包含6个跨膜片段。这些结构域可形成跨细胞质膜的四聚体蛋白复合物，从而 允许钙离子通过。这些Cav通道的四聚体蛋白复合物构成离子通道孔形成结构域。由跨膜Cav2通道亚单位四聚体组成的功能性钙通道可与细胞质附属(Cav β )蛋 白相关并受其调控，所述附属蛋白能调节离子通道孔形成结构域的功能(综述参见vii)。Cav β亚单位通过位于孔形成α -1亚单位结构域I和II之间的α相互作用结构 域(AID)与Cav通道α 1亚单位结合。Cav β亚单位与AID的结合可增加Cav通道到细胞 膜的运输并调节Cav电流的动力学。Cav2.2通道和疼痛Cav2. 2钙通道，也称为N-型通道，位于神经末稍树突和神经内分泌细胞，与神经递质释放有关vm。已有确凿证据表明其与疼痛有关。ω-Conotoxin-GVIA，一种特异性的 Cav2. 2肽阻断剂能阻断背角神经元的电诱发反应，其在神经受损的大鼠中进一步增强\ 此外，ω-conotoxin-GVIA对N-型钙通道的阻断还消除了受伤诱导的第二痛觉(wind-up) 以及治疗后现象(post-discharge phenomena)。这表明神经损伤导致N-型钙通道开放频 率增加或通道数增加。这些通道的阻断预期将减少神经损伤后增强的兴奋性神经递质释 放，由此抑制增强的疼痛感。神经元性Cav2. 2通道可结合任何Cav β亚单位，而心脏钙电流是Cavl. 2型，并且 其活性显示被Cav β 2蛋白调节x。Cav2. 2和Cav β 2的存在在嗜铬细胞中产生非失活电流， 而Cav2. 2与Cav β 3的结合产生失活电流。Cav2. 2显示优先与Cav β 3共集中，因为在兔脑 中，ω -conotoxin-GVIA结合位点由Cav β 3的抗体免疫沉淀xi。缺乏N-型Cav β 3亚单位 的小鼠显示Cav2. 2通道水平下降，与野生型比较时炎性疼痛的敏感性改变xii。此外，Cay β 3亚单位超极化活化的电压依赖的同时超极化Cav2. 2通道稳态失活 的电压依赖性xm ’xiv。这些通道位于脊髓背角中伤害性神经元的突触前末端，其调节关键前 伤害性神经递质例如谷氨酸盐和P物质的释放。与之一致，N-型通道的选择性阻断可用于 改善慢性疼痛xv。慢性疼痛的一个实例是带状疱疹后神经痛(PHN)，通常定义为在带状疱疹 相关皮疹消失后超过1个月的持续疼痛xvi。带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起， 可在原始感染消退后在颅或脊神经的背根神经节中持续数年。ω-conotoxin-MVIIA的合 成类似物I3RIALT对PHN、假性肢痛和耐受阿片样物质的HIV相关神经性疼痛患者是有效的xvii。已描述了认为可通过作用于辅助蛋白、减少钙流兴奋性过度抑制慢性疼痛的化合 物。普瑞巴林于2004年12月30日获得了药品和食品管理局(FDA)批准，用于治疗糖尿病 性周围神经病变(DPN)和PHN相关的神经性疼痛。而且，普瑞巴林被批准用于局部癫痫发 作的成年患者的辅助治疗xviii’xix。普瑞巴林在结构上与加巴喷丁(Neurontin^Pfizer) 相关。这些化合物被认为能通过与另一附属亚单位(称为CI2-δ)作用而减少Cav2通道 亚单位的运输。普瑞巴林与α2-δ电压门控钙通道的结合亲和性比加巴喷丁高6倍χχ。厂 商声称50mg普瑞巴林约等于300mg加巴喷丁。不同于经典的孔形成结构域阻断剂，普瑞巴 林和加巴喷丁在不完全阻断钙通道的情况下改变通道功能，从而不改变全身血压和冠状动 脉血流变化。Cav2. 2通道和下泌尿道障碍膀胱过度活动不符合医学需求。膀胱过度活动的症状包括尿频、尿急、夜尿症(由 于需要排尿而打乱夜间睡眠)和由于突发和不能停止的排尿需求导致的意外尿失禁(欲望 性尿失禁)增加。欲望性尿失禁通常与逼尿肌(收缩排空膀胱的膀胱平滑肌)过度活动有 关。对于膀胱过度活动没有单一的病因学。在多种障碍例如中风、帕金森病、糖尿病、多发 性硬化、外周神经病变或脊髓损伤中发现神经学损伤导致的神经原性膀胱过度活动。在这 些情况下，逼尿肌的过度活动被称为逼尿肌反射亢进。排尿的生理学机制极为复杂，引起膀胱活动过度的确切机制尚未知晓。膀胱过度 活动可由膀胱感觉神经元的过敏导致，其由炎症、激素失调、前列腺肥大等产生。由脊髓的 骶区压碎性损伤或引起对进入脊髓时背根纤维损伤的疾病导致的感觉神经纤维的破坏也 能导致膀胱过度活动。此外，引起传导信号中断的脊髓或脑干损伤可导致排尿异常。因此，外周和中枢机制均可导致膀胱过度活动。Carbone等^00 之前报道了加巴喷丁对神经原性逼尿肌过度活动的效应xxi。该 研究显示使用加巴喷丁治疗后具有正效应和尿动力学参数的显著改善，其建议通过神经原 性和非神经原性的逼尿肌过度活动对照试验进一步研究该药物的效果。关于Cav本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（１）代表的化合物或其可药用盐或前药，其中：Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４独立地选自氢原子、烷基、羟基烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基和氰基，或Ｒ１至Ｒ４中任两个在环上相邻地基团可一起表示基团－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－，其中ｎ是１－３的整数；Ｒ５是氢原子或烷基；Ｒ６是氢原子或烷基；并且Ｘ选自下列基团：（ａ）式ＯＲ７的基团，其中Ｒ７是氢原子或烷基，其任选被选自烷基磺酰基烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、烷氧基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤素原子和烷氧基羰基的取代基所取代，条件是当Ｒ７是氢或乙基时，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４不能选自氢原子、卤素原子和烷基；以及（ｂ）式ＮＲ８Ｒ９的基团，其中Ｒ８和Ｒ９与其连接的氮原子一起构成饱和或部分不饱和的杂环，其任选含有至少另一个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个选自烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基的取代基取代，条件是：（ｉ）当Ｒ８和Ｒ９与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个Ｒ１－Ｒ４选自氢原子、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、卤素原子、烷氧基和烷基时，哌嗪基４位的氮原子不能被烷基取代，（ｉｉ）当Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６各自为氢原子时，Ｘ不能是未被取代的哌嗪基或未被取代的吗啉代基，（ｉｉｉ）当Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６各自为氢原子、Ｒ３选自氢原子、溴原子和羟基时，Ｘ不能是甲氧基，（ｉｖ）当Ｒ２和Ｒ３各自为甲氧基或它们一起表示基团－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－，并且Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６各自是氢原子时，Ｘ不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡咯烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当Ｒ２和Ｒ３一起表示基团－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－并且Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６各自是氢原子时，Ｘ不能是４－甲基哌嗪基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳瓦兹·穆罕默德·康，
申请(专利权)人：莱克特斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：GB