本发明专利技术属于有机光化学合成领域，特别涉及工业光化学合成维生素Ｄ↓［２］的方法。在氮气保护下，将麦角固醇溶于一非极性－极性溶剂混合体系中，加入抗氧剂，利用内浸上行鼓泡式大型光化学反应器与大功率的汞灯，控制光化学反应液的温度在２３～３０℃；采用混合溶剂保证高浓度、控制麦角固醇的转化率在３５％以下、利用溶解度效应回收未反应麦角固醇作为下一次光化学反应原料，大大提高了反应物浓度，提纯过程中不需柱层析，从而得到纯度为９９％以上的ＶＤ↓［２］结晶，本发明专利技术能将维生素Ｄ↓［２］结晶的产率提高到３０％左右，且生产过程非常简便。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机光化学合成领域，特别涉及工业光化学合成维生素D2的方法。
技术介绍
维生素D2在人、家畜等哺乳动物体内的生理作用主要是调节钙、磷代谢，促进钙、磷在肠内的吸收，也能促进肾小管对钙、磷的吸收，维持血钙、血磷在体内的平衡，促进骨质钙化和骨骼的正常发育。它作为药物和食品添加剂对防治儿童佝偻病，老年骨质疏松有重要作用。它还可作为饲料添加剂用于畜牧业。同时它还是合成许多其它药物如活性维生素D的重要原料。随着社会发展与人们生活水平的提高，维生素D2在国内及国际市场上有良好的发展前景。维生素D2的合成是以麦角固醇为原料，光照一步单重态断键，热异构化反应而获得。它的原料来源非常丰富。合成中的关键一步光化学反应很难控制，光照时会发生许多次级反应，至少有包括原料在内的7个高压液相色谱可检测到异构体生成，而且其中一个副产物(速甾醇)还有毒，产物提纯十分困难。传统的光化学反应生产工艺是利用多个低功率汞灯进行长时间连续光照，限制了维生素D2的收率，并给产品的提纯带来极大难度，我国从20世纪80年代开始有厂家建立了维生素D2生产线进行生产，但由于光化学生产技术不过关，产品提纯困难，产率低，成本高，已纷纷转产，目前实际产量在500公斤/年左右。国内使用的维生素D2多为进口产品。(齐继成，中国制药信息，2002，18(8)，30～32)北京化工大学承担的“发酵法生产维生素D2”项目也是利用φ50中试制备型液相色谱分离纯化，不仅增加了生产成本，还难于放大生产规模。另外，在生产过程中所用的某些试剂对环境保护还有不良影响。据报道该化工大学开发了低压汞灯和新型氮气搅拌式光照反应器，建立了新型制备型液相色谱，并与山东东辰集团合作，已建成年产800公斤维生素D2生产线。(齐继成，中国制药信息，2002，18(8)，30～32)。但我们实地了解在山东东辰集团并没有建成维生素D2工业化装置。这说明我国维生素D2生产技术亟待革新，以适应加大产品技术的开发与产品工业化进程的需要。国际上也有众多科学家致力于光化学合成维生素D2的研究。Eyley等人光照后得到的产物中原料∶速甾醇∶产品是1∶2∶1。要采用柱层析的办法进行分离(Eyley，S.C.；Willems，D.H.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1975，858)。Okabe等人采用两次光照的方法，在第二次光照时加入滤光片将＜340nm波长的光滤掉，并加入三重态光敏剂将速甾醇转变为预维生素D2，产率只有46％(Okabe，M.；Sun，R.-C.；Scalone，M.；Jibilian，C.H.；Hutchings，S.D.J.Org.Chem.，1995，60，767～771)。还有其它方法，如采用单一波长的紫外光，先用254纳米波长的紫外光光照后，再加入光敏剂用350纳米的波长进行第二次光照，使第一次光照生成的速甾醇转变为预维生素D3，得到约50％的产率。这些研究涉及的光照体系复杂，后处理麻烦，难以实现工业化(Kobayashi，T.；Yasumura，M.J.Nutr.Sci.Vitaminol.，1973，19，123～128；Sato，T.；Yamauchi，H.；Ogata，Y.，Kunii，T.；Kagei，K.；Katsui，G.；Toyoshima，S.；Yasumura，M.；Kobayashi，T.J.Nutr.Sci.Vitaminol.，1980，26，545～556；Dauben，W.G.；Phillips，R.B.J.Am.Chem.Soc.，1982，104，355～356；Dauben，W.G.；Phillips，R.B.，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，5780～5781)。另外，麦角固醇有油水两亲性，在一般的溶剂中室温下其溶解度不超过1％，给放量生产造成困难。还有一个制约光化学工业规模生产的原因是光化学反应器与光源的选择问题。小于10千瓦的汞灯随着瓦数的增大其输出功率基本呈线形增长，10千瓦以上的汞灯其输出功率基本不变(Pfoertner，K.H.J.Photochem.，1984，25，91～97)。以10千瓦的汞灯为例，在200～600纳米之间的输出功率为2千瓦汞灯的2倍以上。显然，大功率的汞灯对能源的利用效率要高，相应的光化学反应器的尺寸也要放大，以推动规模化光化学生产维生素D2与其它产品。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述现有技术存在的问题，利用内浸上行鼓泡式大型光化学反应器与大功率的汞灯，优化反应条件，控制光化学反应副产物的生成，筛选反应溶剂，提供一种光化学合成维生素D2的方法。利用麦角固醇的光化学反应合成维生素D2如下 本专利技术人首先进行了麦角固醇的光化学反应动力学的实验，其反应动力学如图1所示。光反应前的HPLC分析，参看图2。从图1动力学过程分析得到如下结论光照反应中所生成的光化学产物预-维生素D2会再吸光发生次级光化学反应生成副产物亮甾醇与速甾醇。若麦角固醇转化率过高，次级光化学反应生成的副产物亮甾醇与速甾醇将大大增加，还会有未知物出现，不仅大大降低了维生素D2的产率，并且给分离提纯造成了极大困难。当麦角固醇的转化率不超过35％(以HPLC示麦角固醇的面积百分数计不超过55％)时，既可得到较高比例的光化学产物预-维生素D2，同时副产物亮甾醇与速甾醇的浓度也可控制在较低的水平之下，得到工业化生产中最佳的比例。本专利技术的光化学合成维生素D2的方法，按如下步骤进行 (1)麦角固醇的光照反应将麦角固醇溶于一非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～10∶1的混合体系中，在室温下配成浓度为2～3wt％的溶液，加入抗氧剂，麦角固醇与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2,000∶1，搅拌混合均匀，配成光化学反应液。将反应液泵入装有4千瓦或10千瓦高压汞灯的内浸上行鼓泡式大型光化学反应器中，以适当流量的氮气鼓泡，使气泡均匀，反应装置外加一个冷水套与遮光套。启动汞灯。以反应液被泵入的流速控制光照时间，并控制光化学反应液的温度在23～30℃之间。光照后的反应液流入储罐中，连续光照直至反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中。光照反应转化率20～35％。(2)回收麦角固醇按照上述的光化学反应进行完成后，终止反应，将步骤(1)经光照后的反应液减压蒸干，加入一定量的极性溶剂，配制成浓度为20～30wt％的溶液，在-20至-15℃的条件下冷冻4～6小时，此时未反应的麦角固醇都将沉淀出来。而后将此悬浊液快速离心过滤，使未反应的麦角固醇与反应产物分离。(3)热异构制维生素D2粗品向步骤(2)过滤后的反应产物滤液中加入抗氧剂，反应产物与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2,000∶1。在50～65℃下搅拌3～4小时，缓慢降温到28～35℃继续反应8～10小时，至异构化反应结束，用高压液相色谱仪测定VD2的含量。(4)酯化反应将步骤(3)异构化后的溶液减压蒸干，称重，加入极性的溶剂，配成浓度为30～40wt％的溶液，用高压液相色谱仪测定各反应产物的含量(包括预维生素D2、维生素D2、亮甾醇和速甾醇)再加入三乙胺，其中，三乙胺与预维生素D2、维生素D2、亮甾醇和速甾醇的总含量的摩尔比为1.2∶1～1.3∶1，然后非常缓慢地滴加与预维生本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种光化学合成维生素Ｄ↓［２］的方法，其特征是：该方法按如下步骤进行：（１）麦角固醇的光照反应将麦角固醇溶于一非极性溶剂与极性溶剂的体积比为２∶１～１０∶１的混合体系中，在室温下配成浓度为２～３ｗｔ％的溶液，加入抗氧剂，麦角 固醇与抗氧剂的摩尔比为５００∶１～２，０００∶１，搅拌混合均匀，配成光化学反应液；将反应液装入带有光源的光化学反应器中，氮气鼓泡，光化学反应液的温度在２３～３０℃之间，连续光照直至反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中；（２）回 收麦角固醇将步骤（１）经光照后的反应液减压蒸干，加入极性溶剂，配制成浓度为２０～３０ｗｔ％的溶液，在－２０至－１５℃的条件下冷冻，将此悬浊液快速离心过滤，使未反应的麦角固醇与反应产物分离；（３）热异构制维生素Ｄ↓［２］粗品 向步骤（２）过滤后的反应产物滤液中加入抗氧剂，反应产物与抗氧剂的摩尔比为５００∶１～２，０００∶１；在５０～６５℃下搅拌反应，缓慢降温，继续反应，至异构化反应结束；（４）酯化反应将步骤（３）异构化后的溶液减压蒸干，加入 极性的溶剂，配成浓度为３０～４０ｗｔ％的溶液，加入三乙胺，其中，三乙胺与预维生素Ｄ↓［２］、维生素Ｄ↓［２］、亮甾醇和速甾醇总含量的摩尔比为１．２∶１～１．３∶１，然后非常缓慢地滴加与预维生素Ｄ↓［２］、维生素Ｄ↓［２］、亮甾醇和速甾醇总含量的摩尔比为１．１∶１～１．２∶１的烷基酰氯或取代的苯甲酰氯，搅拌，制成光化学反应产物的酯；减压蒸去溶剂，加入非极性溶剂，配成浓度为３５～４５ｗｔ％的溶液；将此悬浊液用浓度为３～７ｗｔ％的Ｎａ↓［２］ＣＯ↓［３］水溶液洗涤；再用浓度为１０↑［－２］Ｎ的盐酸洗涤，洗至ｐＨ６；再用水洗涤；除去水相后，即得到各光化学产物的酯；（５）ＶＤ↓［２］酯的重结晶减压蒸干步骤（４）得到的溶液，加入中等极性的溶剂溶解，使浓度为８～１２ｗｔ％，在－２０至－１５℃下冷冻结晶，抽滤后 得到ＶＤ↓［２］酯的粗品，再加入中等极性的溶剂溶解，使浓度为８～１２ｗｔ％，在－２０至－１５℃下冷冻再次重结晶，抽滤，得到纯的ＶＤ↓［２］酯滤饼；（６）皂化反应及ＶＤ↓［２］重结晶向步骤（５）的ＶＤ↓［２］酯滤饼中加入非极性 溶剂与极性溶剂的混合溶剂进行溶解，使溶液的浓度为２０～４０ｗｔ％，其中，非极性溶剂与极性溶剂的体积比为２∶１～５∶１，再加入与...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：程学新，张宝文，刘颙颙，王雪松，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。