一种化学合成维生素K2的方法技术

一种化学合成维生素K2的方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术以2-甲基-1，4-萘醌和香叶醇为原料，先将2-甲基-1，4-萘醌催化加氢还原成2-甲基-1，4-萘二酚，再与香叶醇进行Fridel-Crafts烷基化反应，最后经氧化反应得产品。本发明专利技术具有产品产率高，物资的回收利用率高，生产成本低；生产过程中操作简便，能耗低，有利于环境保护；便于推广应用等特点。本发明专利技术可广泛用于工业化规模生产维生素K2，采用本发明专利技术合成的维生素K2产品，可广泛用作医药、保健品等的原料。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种化学合成维生素K2的方法。
技术介绍
维生素K2是一系列具有叶绿醌生物活性的2-甲基-1，4-萘醌衍生物的总称，是人体内不可缺少的重要维生素之一。维生素K2可预防肝硬化进展为肝癌，用于治疗维生素K 缺乏性出血症，促进凝血酶原的形成，加速凝血，治疗骨质疏松症，还具有利尿、强化肝脏的解毒功能，降低血压等功能，具有很大的医用价值。因此，人工合成维生素K2成为一项重大的研究课题。现有化学合成维生素K2的方法，如申请号为20071006604.4的专利“一种维生素 K2系列产物的合成方法”中，公开的方法是以2-甲基-1，4-萘醌和长链萜烯叔醇为原料，先将2-甲基-1，4-萘醌经KBH4还原成氢醌，然后以无水氯化锌、三氟化硼乙醚、溴化亚铜为催化剂，与长链萜烯叔醇进行Fridel-Crafts烷基化反应，再经三氯化铁氧化合成维生素K2。 该方法的缺点是1.该方法的将2-甲基-1，4-萘醌还原成氢醌的反应采用的是普通还原剂还原法， 需大量使用还原剂KBH4，后续分离难度大，相应能耗大，生产成本高。2.该方法的Fridel-Crafts烷基化反应本身是不断生成水的过程，而所用催化剂无水氯化锌、三氟化硼乙醚、溴化亚铜又对水敏感，易在水中分解，这必然导致部分催化剂失活，造成催化剂的浪费，进而影响该步反应的产率，对生产不利。因催化剂对水敏感，整个体系必须保持严格的无水环境，Fridel-Crafts烷基化反应才能发生，对设备要求高，会增加生产成本。3.该方法的Fridel-Crafts烷基化反应并没有对所用溶剂硝基甲烷及催化剂进行处理或回收利用，造成资源浪费及环境污染。4.该方法的粗产物后处理采用柱层析法，相关设备的投资大，洗脱剂和吸附剂的用量大，且洗脱剂回收困难，能耗大，增加生产成本。5.该方法的产物总产率不高，最高仅为50. 1%，不利于工业化规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有合成维生素K2方法的不足之处，提供一种化学合成维生素1(2的方法，重点在于对合成中间产物2-甲基-1，4-萘二酚和Fridel-CraftS烷基化反应的改进，从而达到提高维生素K2产率的目的。因此，本专利技术具有产品的产率高、资源利用率高、操作简单、生产成本低、环境污染小等特点。本专利技术的机理本专利技术以2-甲基-1，4-萘醌和香叶醇为原料，先将2-甲基-1， 4_萘醌催化加氢还原成2-甲基-1，4-萘二酚，然后与香叶醇在异丙醚环境中进行 Fridel-Crafts烷基化反应，以耐水性路易斯酸Sm(OTf)3或Sc (OTf)3作催化剂，最后再经三氯化铁氧化得产物维生素K2。实现本专利技术的目的的技术方案是一种化学合成维生素K2的方法，以2-甲基-1，4-萘醌为原料，先经催化加氢还原成2-甲基-1，4-萘二酚后，再与香叶醇发生 Fridel-Crafts烷基化反应，最后经氧化反应得到维生素K2产品。其具体方法步骤如下(1)催化加氢还原反应以2-甲基-1，4-萘醌为原料，以质量浓度为5%的Pd/C为催化剂，以异丙醚作溶齐U，按照2-甲基-1，4-萘醌的摩尔量(mol)异丙醚的体积(ml) 5%的Pd/C的质量(g) 之比为1 4000 6000 15 25的比例，在带搅拌装置的干燥的回流反应器中，先加入 2-甲基-1，4-萘醌和异丙醚并搅拌混合均勻，再通入氮气保护，并加热至反应液开始回流为止，在保持回流的条件下，将氮气切换成氢气至整个反应器内充满氢气为止，然后在搅拌条件下，再加入质量浓度为5 %的Pd/C催化剂，继续通氢气进行催化加氢还原反应至反应液的黄色完全褪去而呈无色为止。最后，将无色的反应液冷却至室温，并立即进行过滤，分别收集滤液和滤渣。收集的滤渣用于回收Pd/C催化剂；对收集的滤液，先在70 72°C恒温下蒸馏回收溶剂异丙醚，可再利用；再将蒸馏后的产物放置于真空干燥器中，在90 100°C 下进行真空干燥0. 5 1小时，就制得浅灰色粉末状的中间产物2-甲基-1，4-萘二酚。(2) Fridel-Crafts 烷基化反应第(1)步完成后，在带搅拌装置的干燥反应器中，先充满氮气，再按香叶醇的摩尔量(mol)第(1)步反应制得的2-甲基-1，4-萘二酚的摩尔量(mol)溶剂异丙醚的体积 (ml)耐水性路易斯酸催化剂(即Sm (OTf) 3或Sc (OTf)3)的摩尔量(mol)之比为1 1 2 4000 6000 0.05 0.2的比例，先加入第(1)步制得的2-甲基-1，4-萘二酚和溶剂异丙醚及耐水性路易斯酸催化剂，搅拌混合均勻至第(1)步制得的2-甲基-1，4-萘二酚完全溶解为止，继续通氮气，再在40 60°C恒温和搅拌下，通过滴液装置滴加入香叶醇，进行Fridel-Crafts烷基化反应3 6小时。然后待反应液在氮气保护下冷却至室温后，用蒸馏水作洗涤剂，按反应液蒸馏水的体积(ml)之比为1 0. 5 1. 5的比例，对反应液进行洗涤，分别收集水层和有机层。对收集的有机层，再按有机层蒸馏水的体积(ml)之比为1 0.5 1.5的比例，再次对有机层进行洗涤，再分别收集水层和有机层。如此重复 1 2次。最后合并收集的水层，并在105 115°C下进行蒸馏，分别收集蒸馏液(即为水， 可再利用)和蒸馏后的产物，将蒸馏后的产物放置于真空干燥器中，在180 200°C下真空干燥2 4小时，就制得白色粉末状物(即为回收的耐水性路易斯酸催化剂)，可再利用；将最后收集的有机层放置于充满氮气的密闭容器中，再加入无水硫酸钠对其进行干燥0. 5 1小时后，再次转入反应器内，在55 65°C，0. 03 0. 05MPa下进行减压蒸馏，再分别收集蒸馏液和蒸馏后的产物。收集的蒸馏液即为溶剂异丙醚，可再利用；再将蒸馏后的产物放置于真空干燥器中，再在30 50°C下进行真空干燥0. 5 1小时，就制得长链氢醌，用作下一步反应的原料。其中最后收集的有机层的体积(ml)无水硫酸钠的质量(g)之比为 10 2 5。(3)氧化反应①制备维生素K2粗品第(2)步完成后，以第(2)步制得的长链氢醌为原料，以三氯化铁为氧化剂，以异丙醚作溶剂，按第(2)步制得的长链氢醌的摩尔量(mol)三氯化铁的摩尔量(mol)异丙醚的体积(ml)之比为1 1 2 800 1500的比例，先将三氯化铁氧化剂加入到溶剂异丙醚中，搅拌至三氯化铁完全溶解为止而制得氧化剂溶液。再在带搅拌装置的干燥的反应器中，加入第(2)步制得的长链氢醌和氧化剂溶液，在搅拌下进行氧化反应2 4小时。然后按氧化反应液蒸馏水的体积(ml)之比为1 1 2的比例，加入蒸馏水，并搅拌对氧化反应液进行稀释后，静置分层20 40min，分别收集上层有机层和下层水层。收集的水层可用于制成三氯化铁水溶液；对收集的有机层，按有机层的体积(ml)无水硫酸钠的质量(g)之比为10 2 5的比例，加入无水硫酸钠对其进行干燥0.5 1小时，再在 55 65°C，0. 03 0. 05MPa下进行减压蒸馏，分别收集蒸馏液和蒸馏后的产物。收集的蒸馏液即为溶剂异丙醚，可再利用；收集蒸馏后的产物，就制得橘黄色油状的维生素K2粗品。②制备维生素K2产品第(3) —①步完成后，用正本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种化学合成维生素Ｋ２的方法，其特征在于其具体的步骤如下：（１）催化加氢还原反应以２－甲基－１，４－萘醌为原料，以质量浓度为５％的Ｐｄ／Ｃ为催化剂，以异丙醚作溶剂，按照２－甲基－１，４－萘醌的摩尔量∶异丙醚的体积∶５％的Ｐｄ／Ｃ的质量之比为１ｍｏｌ∶４０００～６０００ｍｌ∶１５～２５ｇ的比例，在带搅拌装置的干燥的回流反应器中，先加入２－甲基－１，４－萘醌和异丙醚并搅拌混合均匀，再通入氮气保护，并加热至反应液开始回流为止，在保持回流的条件下，将氮气切换成氢气至整个反应器内充满氢气为止，然后在搅拌条件下，再加入质量浓度为５％的Ｐｄ／Ｃ催化剂，继续通氢气进行催化加氢还原反应至反应液的黄色完全褪去而呈无色为止，最后，将无色的反应液冷却至室温，并立即进行过滤，分别收集滤液和滤渣，对收集的滤液，先在７０～７２℃恒温下蒸馏回收溶剂异丙醚；再将蒸馏后的产物放置于真空干燥器中，在９０～１００℃下进行真空干燥０．５～１小时；（２）Ｆｒｉｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ烷基化反应第（１）步完成后，在带搅拌装置的干燥反应器中，先充满氮气，再按香叶醇的摩尔量∶第（１）步反应制得的２－甲基－１，４－萘二酚的摩尔量∶溶剂异丙醚的体积∶耐水性路易斯酸催化剂，即Ｓｍ（ＯＴｆ）３或Ｓｃ（ＯＴｆ）３的摩尔量之比为１ｍｏｌ∶１～２ｍｏｌ∶４０００～６０００ｍｌ∶０．０５～０．２ｍｏｌ的比例，先加入第（１）步制得的２－甲基－１，４－萘二酚和溶剂异丙醚及耐水性路易斯酸催化剂，搅拌混合均匀至第（１）步制得的２－甲基－１，４－萘二酚完全溶解为止，继续通氮气，再在４０～６０℃恒温和搅拌下，通过滴液装置滴加入香叶醇，进行Ｆｒｉｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ烷基化反应３～６小时，然后待反应液在氮气保护下冷却至室温后，用蒸馏水作洗涤剂，按反应液∶蒸馏水的体积之比为１∶０．５～１．５的比例，对反应液进行洗涤，分别收集水层和有机层，对收集的有机层，再按有机层∶蒸馏水的体积之比为１∶０．５～１．５的比例，再次对有机层进行洗涤，再分别收集水层和有机层，如此重复１～２次，最后合并收集的水层，并在１０５～１１５℃下进行蒸馏，分别收集蒸馏液和蒸馏后的产物，将蒸馏后的产物放置于真空干燥器中，在１８０～２００℃下真空干燥２～４小时；将最后收集的有机层放置于充满氮气的密闭容器中，再加入无水硫酸钠对其进行干燥０．５～１小时后，再次转入反应器内，在５５～６５℃，０．０３～０．０５ＭＰａ下进行减压蒸馏，再分别收集蒸馏液和蒸馏后的产物；再将蒸馏后的产物放置于真空干燥器中，再在３０～５０℃下进行真空干燥０．５～１小时，其中：最后收集的有机层的体积∶无水硫酸钠的质量之比为１０ｍｌ∶２～５ｇ；（３）氧化反应①制备维生素Ｋ２粗品第（２）步完成后，以第（２）步制得的长链氢醌为原料，以三氯化铁为氧化剂，以异丙醚作溶剂，按第（２）步制得的长链氢醌的摩尔量∶三氯化铁的摩尔量∶异丙醚的体积之比为１ｍｏｌ∶１～２ｍｏｌ∶８００～１５００ｍｌ的比例，先将三氯化铁氧化剂加入到溶剂异丙醚中，搅拌至三氯化铁完全溶解为止而制得氧化剂溶液，再在带搅拌装置的干燥的反应器中，加入第（２）步制得的长链氢醌和氧化剂溶液，在搅拌下进行氧化反应２～４小时，然后按氧化反应液∶蒸馏水的体积之比为１∶１～２的比例，加入蒸馏水，并搅拌对氧化反应液进行稀释后，静置分层２０～４０ｍｉｎ，分别收集上层有机层和下层水层；对收集的有机层，按有机层的体积∶无水硫酸钠的质量之比为１０ｍｌ∶２～５ｇ的比例，加入无水硫酸钠对其进行干燥０．５～１小时，再在５５～６５℃，０．０３～０．０５ＭＰａ下进行减压蒸馏，分别收集蒸馏液和蒸馏后的产物；②制备维生素Ｋ２产品第（３）－①步完成后，即按第（３）－①步制得的维生素Ｋ２粗品∶正丁醇的体积之比为１∶１～３的比例，先在６４～６７℃恒温下，加入正丁醇，搅拌至维生素Ｋ２粗品完全溶解为止，再静置冷却至２８～３１℃，然后在２８～３１℃恒温下，分别收集上层清液和下层油状物，将上层清液再静置冷却至－２～０℃结晶后，进行过滤，分别收集滤液和滤渣，对收集的滤渣，再按滤渣的质量∶正丁醇的体积之比为１ｇ∶８～１２ｍｌ的比例，再次在６４～６７℃恒温下，加入正丁醇，搅拌至滤渣完全溶解为止，再次静置冷却至２８～３１℃，然后再在２８～３１℃恒温下，分别收集上层清液和下层油状物，再将上层清液再次静置冷却至－２～０℃结晶后，再次进行过滤，再分别收集滤液和滤渣，如此重复１～２次，最后收集的滤渣，最后合并各次收集的下层油状物；最后合并各次收集的滤液。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：罗自萍，谭世语，陈红梅，张红晶，杨灵莉，杨海燕，许其亮，刘子林，田婉洁，徐迪，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：85