【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激酶抑制剂
[0001]本专利技术总体上涉及蛋白激酶抑制剂,特别是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、包含它们的药物组合物、用于制备它们的方法以及此类抑制剂用于治疗或预防与激酶功能相关的疾病、障碍和病症的用途。
技术介绍
[0002]蛋白激酶是真核细胞中一大类细胞内和跨膜信号传导蛋白。这些酶负责将末端(γ)磷酸从ATP转移到靶蛋白的特定氨基酸残基。靶蛋白中特定氨基酸残基的磷酸化可以调节它们的活性,从而导致细胞信号传导和代谢的显著变化。蛋白激酶存在于细胞膜、胞质溶胶和细胞器(诸如细胞核)中,并且负责介导多种细胞功能,包括代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、免疫应答调节和细胞死亡。丝氨酸激酶特异性地磷酸化靶蛋白中的丝氨酸或苏氨酸残基。类似地,酪氨酸激酶(包括酪氨酸受体激酶)磷酸化靶蛋白中的酪氨酸残基。酪氨酸激酶家族包括:TEC、SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、SYK、FER、ACK和受体酪氨酸激酶亚家族,这些亚家族包括ERBB、FGFR、VEGFR、RET和EPH。受体酪氨酸激酶超家族的亚类I包括ERBB受体并且包括四个成员:ErbB1(也称为表皮生长因子受体(EGFR))、ErbB2、ErbB3和ErbB4。
[0003]激酶对与健康和疾病相关的关键生物过程发挥控制作用。此外,各种蛋白激酶的异常激活或过度表达与以良性和恶性增殖为特征的多种疾病和病症以及由免疫系统的不适当激活引起的疾病的机制有关。因此,针对所选择的激酶或激酶家族的抑制剂被认为可用于治疗癌症、血管疾病、自身免疫性疾病和炎性病症,包括但不限于: ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的结构的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中:
‑‑‑
表示单键或双键;R1为
‑
H、
‑
CH3或
‑
F;R2为
‑
H、
‑
CH3或
‑
F;或者R1和R2与它们所连接的C原子一起形成C3‑6元碳环;R
I1
为
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2或
‑
CF3;R
I2
为
‑
H或
‑
F;并且R
B
为
‑
CH=CH2、
‑
C≡CH或
‑
C≡C
‑
CH3;并且其中当R
I1
为
‑
CH3时,R1和R2中的至少一者为
‑
CH3或
‑
F。2.根据权利要求1所述的化合物,其中
‑‑‑
表示单键。3.根据权利要求1所述的化合物,其中
‑‑‑
表示双键。4.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为
‑
H,并且R2为
‑
H。5.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为
‑
H,并且R2为
‑
F。6.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为
‑
CH3,并且R2为
‑
CH3。7.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2与它们所连接的C原子一起形成C3‑6元碳环。8.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2与它们所连接的C原子一起形成环丙基环。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中R
I2
为
‑
H。10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中R
I2
为
‑
F。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中R
B
为
‑
CH=CH2。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中R
B
为
‑
C≡CH。13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中R
B
为
‑
C≡C
‑
CH3。14.根据权利要求1所述的化合物,其中:
‑‑‑
表示单键;R
I2
为
‑
H;R1为
‑
H;并且R2为
‑
H。15.根据权利要求14所述的化合物,其中R
I1
为
‑
Cl。16.根据权利要求1所述的化合物,其中:
‑‑‑
表示单键;R
I2
为
‑
F;R1为
‑
H;并且R2为
‑
H。17.根据权利要求16所述的化合物,其中R
I1
为
‑
Cl。18.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(I
‑
S)或(I
‑
R)的结构:19.一种具有表1中所列的结构的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。20.一种具有表2中所列的结构的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。21.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。22.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。23.根据权利要求22所述的药物组合物,所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。24.一种抑制蛋白激酶的方法,所述方法包括使所述蛋白激酶与有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物接触。25.根据权利要求24所述的方法,其中所述蛋白激酶是BTK。26.一种用于治疗BTK依赖性病症的方法,所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物。27.根据权利要求26所述的方法,其中所述BTK依赖性病症是原发性CNS淋巴瘤。28.根据权利要求26所述的方法,其中所述BTK依赖性病症是癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或血栓栓塞性疾病。29.根据权利要求28所述的方法,其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、干燥综合征或系统性红斑狼疮。30.根据权利要求28所述的方法,其中所述炎性疾病是荨麻疹。31.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物在制造药物中的用途。32.根据权利要求30所述的用途,其中所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性
疾病或血栓栓塞性疾病。33.根据权利要求32所述的用途,其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、干燥综合征或系统性红斑狼疮。34.根据权利要求32所述的用途,其中所述炎性疾病是荨麻疹。35.一种具有式(II)的结构的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中:R
II1
为Cl、F、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3或
‑
CN;R
II2
为H或F;R3为H、Me或环丙基;X为
‑
CH2CH2‑
或
‑
CR
x1
R
x2
‑
;R
x1
为H、F或Me;R
x2
为H、F或Me;或者R
x1
和R
x2
与它们所连接的C原子一起形成C3‑6元碳环;或者R
x1
为H,并且R
x2
和R3一起形成亚烷基桥;并且R
B
为
‑
CH=CH2、
‑
C≡CH或
‑
C≡C
‑
CH3。36.根据权利要求35所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中R3为H。37.根据权利要求35所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中R3为Me。38.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中X为
‑
CH2‑
。39.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中X为
‑
CH2CH2‑
。40.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中X为
‑
CR
x1
R
x2
‑
,并且R
x1
为H,并且R
x2
为F。41.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中X为
‑
CR
x1
R
x2
‑
,并且R
x1
和R
x2
与它们所连接的C原子一起形成C3‑6元碳环。42.根据权利要求41所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构
体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中R
x1
和R
x2
与它们所连接的C原子一起形成环丙基环。43.根据权利要求35所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中X为
‑
CR
x1
R
x2
‑
,并且R
x1
为H,并且R
x2
和R1一起形成亚烷基桥。44.根据权利要求43所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中R
x2
和R3一起形成亚甲基桥。45.根据权利要求35至44中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中R
II1
为Cl、F或
‑
CN。46.根据权利要求35至44中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中R
II1
为
‑
CH2F、
‑
CHF2或
‑
CF3。47.根据权利要求35至46中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素,其中R
技术研发人员:克雷格,
申请(专利权)人:GB零零五股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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