【技术实现步骤摘要】
一种可逆BTK抑制剂及其合成方法和应用
[0001]本专利技术涉及小分子药物领域,具体地,本专利技术提供一种具有蛋白酪氨酸激酶(BTK)抑制活性的新型分子,以及此类化合物的合成和应用。
技术介绍
[0002]据世界卫生组织统计,淋巴瘤发病率的年增长率为5%~7%,每年死亡人数超过20万,目前,我国淋巴瘤发病率的年增长率为3%~5%,每年的新发病例约10万,已经成为第八大高发性恶性肿瘤。
[0003]布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton
’
s tyrosine kinase,BTK)属于非受体酪氨酸激酶Tec家族,是一种膜结合蛋白,存在于除T细胞和自然杀伤细胞外的所有造血细胞中。BTK是B细胞受体通路的重要信号分子,在B细胞的各个发育阶段表达,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡,在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。因此,BTK是目前临床治疗B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。
[0004]BTK抑制剂可通过抑制BCR信号通路的过度激活从而抑制淋巴细胞增殖,对B细胞恶性肿瘤及自身免疫性疾病的治疗展现出极好的治疗前景。2013年,依鲁替尼被FDA批准为第一个有效的BTK选择性抑制剂,突破性治疗用于慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤和移植物宿主病的治疗,具有划时代的意义,使BTK成为一个有前途的治疗靶点。
[0005]虽然已有多个共价结合小分子BTK抑制剂被应用于临床,如依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼等,但随着接受治疗的患者不断增多和随 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种可逆BTK抑制剂,其特征在于,为恶唑并[4,5
‑
b]吡啶结构的小分子化合物,具有式I的结构:其中,R选自以下结构:X独立地为氢、羟基、氨基或卤原子。2.如权利要求1所述的可逆BTK抑制剂,其特征在于,X独立地为氢,或氟原子。3.如权利要求1所述的可逆BTK抑制剂,其特征在于,为以下结构的化合物:化合物1:式I结构,X为H,R为化合物2:式I结构,X为H,R为化合物3:式I结构,X为H,R为化合物4:式I结构,X为H,R为化合物5:式I结构,X为H,R为化合物6:式I结构,X为H,R为
化合物7:式I结构,X为F,R为化合物8:式I结构,X为F,R为化合物9:式I结构,X为F,R为化合物10:式I结构,X为F,R为化合物11:式I结构,X为F,R为4.如权利要求1
‑
3任一项所述的可逆BTK抑制剂的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤a:以对溴苯甲酸或其取代物为起始原料,与嘧啶胺在缩合剂EDC
·
HCl/HOBt和N,N
‑
二异丙基乙胺作用下通过缩合反应得到N
‑
嘧啶基
‑4‑
溴苯甲酰胺;步骤b:步骤a得到的N
‑
嘧啶基
‑4‑
溴苯甲酰胺与联硼酸频那醇酯通过宫浦偶联得到相应的硼酸酯产物;步骤c:原料4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
唑咯并[3,4
‑
d]嘧啶与原料(S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑3‑
羟基哌啶经Mitsunobu反应得到(3R)
‑1‑
Boc
‑3‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员:黄文海,王尊元,沈正荣,王姝,章迟啸,梁美好,曾申昕,
申请(专利权)人:杭州医学院,
类型:发明
国别省市:
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