一锅法生产有机碘化化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，以及它们的制备中间体。更具体地，本发明专利技术涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，该有机碘化化合物可在碘化造影剂的合成中用作制备中间体。

One-pot production of organic iodides

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一锅法生产有机碘化化合物的方法
本专利技术涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，以及它们的制备中间体。更具体地，本专利技术涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，该有机碘化化合物在碘化造影剂的合成中用作制备中间体。
技术介绍
目前，大多数用于合成碘化造影剂的方法使用具有下式的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(也称为DiCOCl)的二氯化物：此化合物特别地用作合成许多造影剂的中间产物，这些造影剂如碘帕醇碘海醇碘佛醇碘美普尔或碘比醇在碘化造影剂的合成过程中，为了获得具有良好纯度水平的合成中间体，必须进行冗长的步骤以进行分离和纯化。这些步骤大大增加了进行合成的时间，并且因此增加了使用这些用于制备造影剂的方法所涉及的成本。DiCOCl生产中的步骤之一是将5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(AATI)用氯化剂(如亚硫酰氯，也称为亚硫酰二氯(SOCl2))氯化(也称为氯化物形成)的步骤。此氯化是缓慢的步骤(超过7小时30分钟反应时间)，并且是耗能的，因为它在超过48℃的高温下进行。相对于AATI，大量过量的氯化剂意味着动力学更快，但是从工业和环境的角度来看，使用这样的过量是不可接受的。实际上，在与水接触时，亚硫酰氯释放出氯化氢(HCl)和二氧化硫(SO2)，其为腐蚀性和刺激性气体。已经推荐使用催化剂用于此氯化反应，以便能够在获得良好工业产率的同时减少所使用的SOCl2的量。用于制备DiCOCl的方法还受制于产生大量流出物的缺点，因为在从氯化步骤获得的DiCOCl“沉淀”水解时使用大量的水。举个例子，在申请EP0794937中，描述了每当量AATI添加22.2至33当量的水(实例1至3)，或在EP0773925中，描述了添加120当量的水用于亚硫酰氯的水解(参见实例1-E)。最后，这些方法需要通过沉淀、过滤和干燥进行纯化步骤，以便确保在后续步骤中反应性最佳并且产率具有竞争力。还应注意，干燥步骤可能被证明是危险的，因为它具有放热降解的工业风险，并且因此必须在高度受控且限制的条件下进行。在此氯化步骤之后，DiCOCl被酰化。此步骤非常冗长，因为它可能持续数十小时(有时长达70小时)。它还涉及纯化步骤和通过排水和干燥进行分离的步骤，以便获得碘化造影剂合成中的中间体。干燥步骤存在以上强调的风险。此外，此步骤涉及使用大量过量的某些试剂，这些试剂在某些情况下被证明是昂贵的，不仅在购买它们方面而且在它们的合成方面。处理某些这些试剂(例如DiCOCl)也可能由于其粒度测量而造成问题。仅对于此酰化步骤，获得限于大约87.5％的产率。氯化步骤的产率大约为90.5％。因此，氯化和酰化步骤的组合的产率大约为79.2％。还已知涉及酰化后氯化的制备方法，其也受制于与以上提及的那些相同的缺点。特别地，申请WO2012/175903描述了获得使用大量过量的酰化剂获得的酰化的AATI。然后，在氯化之前，对此酰化的中间体化合物进行分离、过滤并干燥。因此，需要一种改进的用于制备碘化造影剂的方法。更具体地，需要一种用于制备碘化造影剂的方法，该方法适用于工业规模，并且更便宜、快速和安全。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于制备有机碘化产物的方法，并且更具体地制备碘化造影剂的合成中间体的方法，其可以克服以上提及的缺点。本专利技术的目的还是提供一种用于制备有机碘化化合物的方法，该方法适用于工业规模，特别是安全、快速和经济的方法，从环境角度来看它是可接受的。本专利技术的目的是提供一种用于以良好产率、并且特别是与已知方法相比更好的产率制备有机碘化化合物的方法。因此，本专利技术涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，该方法包括以下步骤：a)将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸：酰化以便获得中间体化合物Y；然后b)将步骤a)中获得的中间体化合物Y氯化；步骤a)和b)在不分离中间体化合物Y的情况下进行。出人意料地，诸位专利技术人已经开发了一锅法，该方法可用于在相同反应介质中进行用于酰化的步骤a)和用于氯化的步骤b)，并且无需分离步骤a)中获得的酰化的反应中间体(中间体化合物Y)。因此，进行AATI的酰化，然后直接接着是所述酰化的AATI的氯化，从而产生具有令人满意的纯度水平且不分离酰化的AATI的目的有机碘化化合物。因此，根据本专利技术的用于酰化的步骤a)和用于氯化的步骤b)的连续对应于一锅串联。根据本专利技术的制备方法可以有利地用于避免分离和纯化中间体合成化合物Y的步骤：避免了沉淀或洗涤溶剂，以及相应母液的处理。因此，根据本专利技术的制备方法更经济、更快速且更环保。根据本专利技术的方法可以以工业规模应用，并且可以特别地用于获得步骤a)和b)的一锅串联的至少80％的累积产率。根据本专利技术的制备方法还具有产生可溶性中间体的优点(术语“可溶性”意指该方法不产生晶体)。定义根据本专利技术的方法包括步骤a)和b)的一锅串联，其中由酰化(步骤a))获得的中间体化合物Y在进行氯化(步骤b))之前未被分离。一锅法反应的制备方法或串联是一种过程/串联，其中合成中间体例如AATI在其反应介质中经历几个连续和/或同时的反应，避免分离和纯化中间体化合物(例如中间体化合物Y)的步骤。术语“有机碘化”化合物意指包含至少一个碳原子和至少一个碘原子(例如1、2、3、4或5个碘原子，优选3个碘原子)的有机化合物。所述有机化合物任选地包含一个或多个氢原子、氧原子、氮原子、硫原子、磷原子、卤素原子或这些原子的组合。优选地，有机碘化化合物包含一个或多个氢原子(烃化合物)、氧原子、氮原子以及任选地氯原子。术语“酰化”意指通过酰化剂的作用将酰基添加到有机化合物如AATI中的化学反应。术语“氯化”，也称为氯化物形成，意指通过氯化剂或氯化器的作用，用氯原子取代有机化合物的原子和/或原子团，优选用氯原子(-Cl)取代羟基(-OH)，更优选用氯原子(-Cl)双取代两个羧酸官能团上存在的羟基(-OH)。根据本专利技术，表述“反应介质”表示在其中发生根据本专利技术的用于酰化的步骤a)和用于氯化的步骤b)的介质。根据一个实施例，所述反应介质包含至少一种溶剂和至少一种试剂如AATI和/或酰化剂和/或氯化剂。术语“分离”表示从根据本专利技术的反应介质分离有机碘化化合物、优选中间体化合物Y，任选地随后将其纯化。用于分离和/或纯化有机碘化化合物的方法是本领域技术人员已知的。通过举例可以列举过滤、色谱法(例如，可以在或可以不在接枝的二氧化硅上)、离心、溶剂萃取、结晶、吸附(例如到炭上)和蒸馏。术语“(C1-C20)烷基”意指含有1至20个碳原子的饱和烃基，其可以是直链或支链的。术语“支链的”意指一个或多个烷基被附接到直链烷基上。优选地，烷基选自甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“(C1-C20)烯基”意指如以上定义的并且包含一个或多个碳-碳双键(烯键式不饱和的)的烷基。当它们包含单个双键时，它们典型地可以由式CnH2n表示，其中n表示碳原子的数目。可列举的特定烯基为烯丙基或乙烯基。术语“(C1-C20)炔基”意指如以上定义的并且包含一个或多个碳-碳三键(炔键式不饱和的)的烷基。当它们包含单个三键时，它们典型地可以由式CnH2n-2表示，其中n表示碳原子的数目。可以列举的特定炔基为乙炔、和乙炔基或丙炔基。术语“(C3-C10)环烷基”意指含有3至10个碳原子的饱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备有机碘化化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将具有下式(A)的2,4,6‑三碘‑5‑氨基间苯二甲酸：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.10 FR 17511211.一种用于制备有机碘化化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸：通过具有以下通式(II)的化合物：R2-C(O)Cl(II)酰化以便获得中间体化合物Y；然后b)将所述中间体化合物Y氯化以便获得具有以下通式(I)的有机碘化化合物：R1为H或甲基，并且R2选自由以下构成的组：-直链或支链的(C1-C20)烷基；-直链或支链的(C1-C20)烯基；-直链或支链的(C1-C20)炔基；-(C3-C10)环烷基；-(C6-C10)芳基；-包含3至10个原子的杂环基；以及-包含6至10个原子的杂芳基；所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由卤素原子、氧原子和氮原子构成的组的取代基取代；所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由-O-、-C(O)-O-和-O-C(O)-构成的组的基团中断；并且所述环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下构成的组：(C1-C20)烷基，其可以是直链或支链的，以及卤素原子，氧原子和氮原子，步骤a)和b)在不分离所述中间体化合物Y的情况下进行。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)和b)在单个反应器中进行。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R2选自由以下构成的组：CH3、CH2Cl、4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：米里亚姆·佩塔，斯蒂芬·佩林盖利，
申请(专利权)人：法国加柏公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR