本发明专利技术公开了一种具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物及制备方法和应用，该化合物包括：式(I)所示的结构的化合物及其药学上可接受的盐；该含有菲啶酮母核的全新结构的化合物能在不同程度抑制BRD4蛋白，可用于制备BRD4蛋白抑制剂，还可用于预防和治疗与BRD4蛋白活性相关的疾病，相关疾病种类极多，因此其应用范围极广。本发明专利技术还公开了该菲啶酮类化合物的制备方法，原材料来源广、操作简单、条件温和、成本低，十分适于工业化大规模生产。
Phenanthridone Compounds with Inhibitory Effect of BRD4 Protein and Their Preparation and Application
【技术实现步骤摘要】
具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物及制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及菲啶酮类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的药物用途，特别是作为BRD4蛋白抑制剂的用途。
技术介绍
近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。最新研究发现，BRD4蛋白介导的表观遗传异常与癌基因的过表达密切相关，并与癌细胞的生长增殖关系密切。BRD4是BromodomainandextraC-terminaldomain(BET)蛋白家族的一员，由于在抗肿瘤方面的潜在价值，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。BET蛋白也称为表观遗传识别蛋白，可以识别细胞组蛋白中的表观遗传学信息变化，并传递激发细胞分裂等的信号。以白血病为例，血细胞内BET蛋白的基因突变会干扰这种信号传输，导致病变细胞不受控制地分裂，从而损害人体的组织器官。BRD3/BRD4的Bromodomain编码区与NUT(睾丸中的核蛋白)基因染色质易位形成BRD-NUT融合型原癌基因是中线癌的发病机理所在，也是目前BRD4蛋白参与肿瘤发病过程的直接证据。同时研究也发现，在造血系统性癌症包括AML(白血病)，Burkitt淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及B细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4在MYC位点上的结合而直接将MYC沉默。由于已知各种MYC的异构体是细胞增殖和存活的重要调节因子，而且MYC是在许多癌症中过量表达的一个可能的癌基因，因此Bromodomain拮抗性也首次为针对MYC驱动的肿瘤生成提供了一个作用机会。这些研究结果说明BRD4与多种肿瘤存在密切联系，尤其在一些至今难以治愈或者尚无有效治疗手段的肿瘤中具有重要作用，其与肿瘤关系的研究为肿瘤治疗提供了新的策略。通过作用于BRD4蛋白Bromodomain结构域的小分子化合物，干扰Bromodomain结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，影响肿瘤细胞内的转录调节和其它细胞过程，可以实现对肿瘤的靶向治疗。因此，BRD4蛋白是一个非常有前景的表观遗传新靶点，而作用于BRD4蛋白Bromodomain结构域的小分子抑制剂在肿瘤研究中也有着广阔的应用前景，而且有可能从中开发出新型抗肿瘤药物。已报道的BRD4蛋白的选择性抑制剂JQ1和IBET151，其晶体复合物表明此类小分子抑制剂正是结合在Bromodomain结构域的乙酰化赖氨酸识别口袋中，从而阻断了Bromodomain结构域介导的乙酰化调控，这些抑制剂在几种癌症中的治疗作用已经得到了证实。目前，BRD4蛋白的小分子抑制剂结构类型少且选择性还不够突出，限制了人们对含Bromodomain结构域蛋白的生物功能及其在抗肿瘤潜力方面开展深入的研究。此外，现有BRD4蛋白抑制剂作用效果尚待提高、机制有待进一步阐明，因此，寻找高效、高选择性的新型小分子BRD4蛋白抑制剂是表观遗传抗肿瘤研究的一个热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物及制备方法和应用，一种含有菲啶酮母核的菲啶酮类化合物，该菲啶酮类化合物具有良好的BRD4蛋白抑制活性和良好的抗肿瘤活性，可应用于制备BRD4蛋白抑制剂中，还可以进一步应用于制备抗癌药物中，具有极广阔的应用前景。一种具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物，为式(I)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐；式(I)中，R选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、未被取代或被取代基取代的苯基和萘基；所述取代基为卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氨基或C1～C6卤代烷氧基。“C1～C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；“C3～C6环烷基”指具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；“卤素”或“卤”指卤原子，包括氟、氯、溴、碘和砹；C1～C6烷氧基中烷氧基为-O-烷基(即-O-C1～C6烷基，，C1～C6烷基定义同上)；C1～C6烷氨基中“烷氨基”为-NH-烷基(即-NH-C1～C6烷基，C1～C6烷基定义同上)；“卤代烷氧基”指氢原子被卤原子取代的烷氧基。本专利技术通过研究BRD4蛋白的晶体结构模型，设计并合成了一系列含有菲啶酮母核的全新结构的化合物，且通过药理试验结果表明得到的化合物具有良好的BRD4蛋白抑制活性和良好的抗肿瘤活性，具有极广阔的应用前景。优选的，R基为正丙基、正丁基、苯基、环戊基、环己基、2-噻吩基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氰基苯基、2,4-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-萘基或2,3-二氢苯并呋喃-5-基。R基的具体结构式见下表1所示：表1上述优选化合物编号1～15的具体化合物名称为：N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)苯磺酰胺(1)；N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)环己磺酰胺(2)；N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)环戊磺酰胺(3)；N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)丙磺酰胺(4)；N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)丁磺酰胺(5)；4-氯-N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)苯磺酰胺(6)；4-甲氧基-N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)苯磺酰胺(7)；4-叔丁基-N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)苯磺酰胺(8)；3-氰基-N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)苯磺酰胺(9)；2-氯-N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)苯磺酰胺(10)；2-甲氧基-N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)苯磺酰胺(11)；2-甲氧基-5-氯-N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)苯磺酰胺(12)；N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺(13)；N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)萘-2-磺酰胺(14)；N-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺(15)。上述优选化合物的BRD4蛋白抑制能力更强，更适合用于制备BRD4蛋白抑制剂。所述化合物药学上可接受的盐包括：式(I)化合物与酸形成的酸式盐以及与无机碱形成的碱式盐。所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；所述的无机碱为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐。本专利技术还提供一种上述的式(I)结构的菲啶酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：其中，R与式(I)所述的定义一致；步骤a为混酸硝化，步骤b为硝基还原，步骤c为磺酰胺化反应。一种具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：1)以式A结构所示的化合物为原料，在HNO3/H2SO4的混酸条件下进行硝化反应，得到式B结构所示的硝基化合物；2)式B结构所示的硝基化合物，经过硝基还原反应后得到式C结构所示的中间体；3)式C结构所示的中间体与式D结构所示的磺酰氯化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物，其特征在于，为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐；
【技术特征摘要】
1.一种具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物，其特征在于，为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐；式(I)中，R选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、未被取代或被取代基取代的苯基和萘基；所述取代基为卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氨基或C1～C6卤代烷氧基。2.根据权利要求1所述的具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物，其特征在于，为化合物1～15；化合物1中，R为化合物2中，R为化合物3中，R为化合物4中，R为化合物5中，R为化合物6中，R为化合物7中，R为化合物8中，R为化合物9中，R为化合物10中，R为化合物11中，R为化合物12中，R为化合物13中，R为化合物14中，R为化合物15中，R为3.根据权利要求1所述的具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，包括：式(I)所示的化合物与酸形成的酸式盐以及通式(I)所示的化合物与无机碱形成的碱式盐。4.根据权利要求1～3任一项所述的具有BRD4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以式A结构所示的化合物为原料，在HNO3/H2SO4的混酸条件下进行硝化反应，得到式B结构所示的硝基化合物；2)式B结构所示的硝基化合物，经过硝基还原反应后得到...
【专利技术属性】
技术研发人员：张智敏，黄文海，曾申昕，梁美好，章迟啸，马臻，王尊元，沈正荣，
申请(专利权)人：浙江省医学科学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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