一种替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替硝唑‑没食子酸丙酯药物共晶及其制备方法。替硝唑‑没食子酸丙酯药物共晶的基本结构单元由1个替硝唑分子和1个没食子酸丙酯分子通过非共价相互作用组合生成；替硝唑‑没食子酸丙酯药物共晶的晶体结构属于单斜晶系，其轴长a=17.342~19.342Å，b=7.612~9.612Å，c=13.306~15.306Å，轴角α=γ=90°，β=109.81~111.81°。本发明专利技术制备的药物共晶解决了替硝唑难溶于水的问题。

A Tinidazole-Propyl Gallate Drug Eutectic and Its Preparation Method

【技术实现步骤摘要】
一种替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶及其制备方法
本专利技术属于药物共晶
，具体涉及一种替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶及其制备方法。
技术介绍
由于药物开发是一项高投资和高风险并存的过程，与发现新化学实体相比，优化现有药物以获得更好的生物活性被认为与先导化合物的发现同等重要。为了定制药物活性成分的物理化学性质，一个通常的策略是探索药物固体形态，包括多晶型物，溶剂化物/水合物和盐型化合物。但是，这些修改策略总是受到药物活性成分固有性质的限制。比如，根据对剑桥晶体结构数据库的统计，有机化合物中多晶型物占所有化合物的4%，这说明药物活性成分多晶型物存在的概率很低。当药物活性成分缺乏可电离的位点并且对强酸或碱性条件敏感时，成盐法也不适用。除了上述的多晶型物、溶剂化物/水合物和盐型化合物，在过去的十年间，药物共晶的制备已经成为热门的研究课题。与传统方法相比，药物共晶的主要优点是共晶的形成不会改变药物活性成分的共价结构，而且，药物活性成分的物理、化学和生物学性质可以通过超分子结构的改变来调节，这使得药物共晶可以作为一种替代的药物固体形态修饰策略，将为制药行业以及学术研究带来深远的影响。替硝唑是中国药典收载的抗厌氧菌、抗滴虫药，常用于治疗厌氧菌导致的感染。替硝唑不溶于水，属于生物药剂学分类系统中低溶解性高渗透性药物，溶解性低的问题限制了替硝唑的临床应用。为克服这一问题，本专利技术采用共结晶技术对替硝唑进行晶体结构改造，通过制备药物共晶提高替硝唑的溶解度，解决替硝唑难溶于水的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶及其制备方法。本专利技术以替硝唑作为药物活性成分，其化学名是2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1H咪唑，结构式如a所示，选用没食子酸丙酯作为共晶形成物，其化学名为3,4,5-三羟基苯甲酸丙酯，结构式如b所示。本专利技术所述的替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶具有如下特征。替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶的基本结构单元由1个替硝唑分子和1个没食子酸丙酯分子通过非共价相互作用组合生成；替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶的晶体结构属于单斜晶系，其轴长a=17.342~19.342Å，b=7.612~9.612Å，c=13.306~15.306Å，轴角α=γ=90°，β=109.81~111.81°。本专利技术所述的替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶的制备方法为加热-室温挥发结晶法，其步骤如下。(1)将摩尔比为1:1到1:5的替硝唑和没食子酸丙酯溶解于一定量的溶剂，所用溶剂为甲醇、乙醇、水、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合，反应体系中替硝唑的最终浓度为5~25mg/mL。(2)反应液在60°C加热条件下搅拌反应0.5到1小时，用中速滤纸过滤反应液。(3)滤液室温静置6到48小时，有黄色块状固体析出，即为替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶。本专利技术制备的药物共晶继承了替硝唑本身的药理活性，解决了替硝唑难溶于水的问题。本专利技术中检测药物共晶结构的仪器如下。单晶结构测定采用BrukerAPEX面探测X-射线单晶衍射仪进行。附图说明图1是替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶的结构图。图2是替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶的超分子结构图。具体实施方式下面结合实施实例对本专利技术做进一步的描述，但并不局限于此。实施例1。(1)准确称取124mg的替硝唑和106mg没食子酸丙酯置于50mL的圆底烧瓶中，加入10mL蒸馏水，安装回流装置。(2)在60°C的水浴中搅拌反应1小时，溶液逐渐由无色溶液变为浅黄色澄清溶液。(3)反应液用中速滤纸过滤，滤液置于50mL烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用注射器扎3个小口，静置结晶。有黄色块状固体约24小时后析出，为替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶。效果实施例1。对实施例1得到的替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶进行X-射线单晶衍射表征，测试在德国Bruker公司的SMARTAPEXII型X-射线单晶衍射仪上，采用经石墨单色器单色化的Mo射线进行。结构采用SHELXS-2013程序由直接法解出，精修采用SHELXL-2018/3程序以全矩阵最小二乘法进行。羟基氢原子在差值傅里叶图中找到，骑式构象精修，其他氢原子坐标由计算得到，键长C-H=0.95(芳香环)，0.98(甲基)和0.99Å(亚甲基)，同样采用骑式构象精修，热参数Uiso(H)=1.5Ueq(甲基碳原子、羟基氧原子和羧基氧原子)或1.2Ueq(其他载原子)。替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶的晶体学参数如表所示，晶体结构如图1和图2所示。效果实施例2。测定替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶和替硝唑在水中的平衡溶解度，结果显示替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶在水中的溶解度为4.34mg/mL，替硝唑的溶解度为0.07mg/mL。与替硝唑相比替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶的溶解度有较大的提升，解决了替硝唑难溶于水的问题。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替硝唑‑没食子酸丙酯药物共晶，其特征在于：替硝唑‑没食子酸丙酯药物共晶的基本结构单元由1个替硝唑分子和1个没食子酸丙酯分子通过非共价相互作用组合生成；替硝唑‑没食子酸丙酯药物共晶的晶体结构属于单斜晶系，其轴长

【技术特征摘要】
1.一种替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶，其特征在于：替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶的基本结构单元由1个替硝唑分子和1个没食子酸丙酯分子通过非共价相互作用组合生成；替硝唑-没食子酸丙酯药物共晶的晶体结构属于单斜晶系，其轴长a=17.342~19.342Å，b=7.612~9.612Å，c=13.306~15.306Å，轴角α=γ=90°，β=109.81~111.81°。2.权利要求1所述的替硝唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑康，谢秀燕，张亚宁，孙治夏，刘慧，温纯，李雅男，李熙璐，王巧蕾，朱昱，
申请(专利权)人：山东理工大学，
类型：发明
国别省市：山东,37