异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用技术

本发明专利技术涉及异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用，属药物化学技术领域。该化合物的结构如式(I)所示：

Isoquinoline Derivatives and Their Synthetic Methods and Anti-Tumor Applications

The invention relates to isoquinoline derivatives, synthetic methods and anti-tumor applications, belonging to the technical field of pharmaceutical chemistry. The structure of the compound is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用。
技术介绍
癌症是当今世界严重威胁人类生命与健康的重要疾病(卫生部卫生统计中心发布的《2006年中国卫生事业发展情况统计公报》、《2007年中国卫生事业发展情况统计公报》、《2008年中国卫生事业发展情况统计公报》)。癌症已经成为全世界人类的最大致死原因。在中国肺癌已成为致死率极高的癌症。化学疗法是目前治疗肺癌的重要方法。研究和开发抗新型的抗肿瘤药物特别是抗肺癌的药物对减轻或治疗肺癌患者的病痛具有重要的现实意义。异喹啉母体结构在天然产物和化学合成药物中都很常见。天然异喹啉化合物结构类型较多，其中具有良好生物活性简单结构的化合物包括Doryphornine(Chern,M.-S.；Li,W.R.TetrahedronLett.2004,45,8323)、Ruprechstyril(Pettit,G.R.；Meng,Y.；Herald,D.L.；Graham,N.K.A.；Pettit,R.K.；Doubek,D.L.J.Nat.Prod.2003,66,1065)、Dorianine(Shamma,M.；Foy,J.E.TetrahedronLett.1975,16,2249)、Thalactamine。具有异喹啉结构的化合物具有广泛的生物活性如有抗疟活性的小檗碱(Vennerstrom,J.L.；Klayman,D.L.J.Med.Chem.1988,31,1084)；抗肿瘤活性的FredericamycinA(Boger,D.L.；Hueter,O.；Mbiya,K.；Zhang,M.J.Am.Chem.Soc.1995,117,11839.)、22-Hydroxyacuminatine(Xiao,X.S.；Antony,S.；Pommier,Y.；Cushman,M.J.Med.Chem.2006,49,1408)kibdeloneC(Ratnayake,R.；Lacey,E.；Tennant,S.；Gill,J.H.；Capon,R.J.Chem.Eur.J.2007,13,1610)等。由于异喹啉优良的药理活性，近年来异喹啉研究成为研究热点，合成结构新颖的异喹啉类化合物备受合成化学家和药物学家的重视。有大量构筑异喹啉的方法，包括异喹啉分子内氧化重排(Zhang,A.H.；Jiang,N.；Gu,W.；Ma,J.；Wang,Y.R.；Song,Y.C.；Tan,R.X.Med.Chem.Commun.2010,16,14479)、Gabriel-Coleman重排(Semple,J.E.；Rydzewski,R.M.；Gardner,G.J.Org.Chem.1996,61,7967)、Heck偶联反应(Sunderland,P.T.；Dhami,A.；Mahon,M.F.；Jones,L.a.；Tully,S.R.；Lloyd,M.D.；Thompson,A.S.；Javaid,H.；Martin,N.M.；Threadgill,M.D.Org.Biomol.Chem.2011,9,881)、Bischler-Napierals反应(Wu,F.；Büttner,F.H.；Chen,R.；Hickey,E.；Jakes,S.；Kaplita,P.；Kashem,M.；Kerr,S.；Kugler,S.；Paw,Z.；Prokopowicz,A.；Shih,C.；Snow,R.；Young,E.；Cywin,C.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,3235)、异氰环化(Dou,D.；Viwanathan,P.；Li,Y.；He,G.；Alliston,K.R.；Lushington,G.H.；Brown-Clay,J.D.；Padmanabhan,R.；Groutas,W.C.J.Comb.Chem.2010,12,836)、Friedel-Crafts反应(Walker,E.R.；Leung,S.Y.；Barrett,A.G.M.TetrahedronLett.2005,46,6537.)、酰胺和炔烃(Yao,T.；Larock,R.C.J.Org.Chem.2005,70,1432)或者羰基化合物加成(Roth,J.；Madoux,F.；Hodder,P.；Roush,W.R.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,2628)、Diels-Alder反应(Gutierrz,A.J.；Shea,K.J.；Svoboda,J.J.J.Org.Chem.1989,54,4335)、环合RCM(ring-closingmetathesis)(Lebrun,S.；Couture,A.；Deniau,E.；Grandclaudon,P.TetrahedronLett.2011,52,1481)、多组分反应MCR(Meng,T.；Zhang,Z.X.；Hu,D.Y.；Lin,L.P.；Ding,J.；Wang,X.；Shen,J.K.TJ.Comb.Chem.2007,9,739)及其他方法。国内外已有许多喹啉类化合物的专利报道。CN201710410103.9(周晓芳)公开了一种医药中间体异喹啉酮化合物的制备方法。CN201610634416.8(CN201610634416.8)公开了一种取代的呋喃异喹啉酮类衍生物及其制备方法。CN201610228795.0(叶芳)公开了一种氟取代异喹啉酮类化合物及其合成方法。CN201580047253.7(E·B·卡卢；P·施米特；A·克鲁琴斯基)公开了一种用于治疗癌症的异喹啉酮衍生物。CN201510534658.5(王超；刘玉霞；薛东；肖建良)公开了一种合成异喹啉酮类化合物的方法。CN200910233991.7(向华；王天麟；肖红；尤启冬；姚瑶；李骁博；廖清江)公开了一种茚并异喹啉酮衍生物、其制备方法及其医药用途。CN201080064432.9(J·贝格豪森；N·布施曼；P·菲雷；F·热西耶；J·赫尔戈维奇李斯特万；P·霍尔策；E·雅各比；J·卡伦；K·马苏亚；C·皮索特索德曼；H·任；S·斯图兹)公开了一种被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类。已报道的异喹啉衍生物的合成方法通常具有路线长且总的收率不高，底物范围局限性较大或使用昂贵有毒的重金属催化剂等，因此建立一条简洁、高效构建异喹啉骨架的方法在开发研究高效、低毒的抗肿瘤药物方面具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用；该类化合物具有抗肿瘤活性，特别是抗实体瘤活性，更准确地说是抗肺癌、肝癌、结肠癌具有十分优异的活性。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：异喹啉衍生物，该化合物的结构如式(I)所示：式(I)；其中，n＝1或2；Z＝NH或O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。本专利技术同时提供上述异喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：第一步：将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的杂环烯酮缩胺在无溶剂条件下加热研磨反应，TLC跟踪，待反应完全后，将反应混合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.异喹啉衍生物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.异喹啉衍生物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：，式(I)；式(I)；其中，n=1或2；Z=NH或O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。2.权利要求1所述的异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的杂环烯酮缩胺在无溶剂条件下加热研磨反应，TLC跟踪，待反应完全后，将反应混合物加入到非质子性溶剂中，在碱性条件下室温反应，反应结束后，纯化，得到Z=NH的式(I)结构的异喹啉衍生物；其中，n=1或2；Z=NH；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子；第二步：将Z=NH的式(I)结构的异喹啉衍生物加入到乙醇中，滴加稀盐酸后加热回流反应，待反应结束后，纯化，得到Z=O的式(I)结构的异喹啉衍生物；其中，n=1或2；Z=O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。3.根据权利要求2所述的异喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于，式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的杂环烯酮缩胺的摩尔比为=1.2:1~1:1。4.根据权利要求2所述的异喹啉衍生物的合...

【专利技术属性】
技术研发人员：严胜骄，郝晓盼，林军，张继红，王冠林，杨丽芬，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南,53