吡唑[1,5-a]吡啶衍生物的盐及其用途制造技术

本发明专利技术提供一类吡唑[1,5‑a]吡啶衍生物的盐及其用途。本发明专利技术还涉及包含所述盐或其药物组合物，以及所述盐或所述药物组合物在制备用于治疗和预防高增殖性疾病的药物中的用途。

Salts of Pyrazole [1,5-a] Pyridine Derivatives and Their Applications

The present invention provides a kind of salt of pyrazole [1,5_a] pyridine derivative and its use. The present invention also relates to the use of salts or their pharmaceutical compositions in the preparation of drugs for the treatment and prevention of highly proliferative diseases.

【技术实现步骤摘要】
吡唑[1,5-a]吡啶衍生物的盐及其用途专利
本专利技术属于药物领域，涉及吡唑[1,5-a]吡啶衍生物的盐及其用途，具体涉及N-(5-(3-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(式(I)所示化合物)的盐及其用途，进一步涉及包含所述盐的药物组合物。所述的盐或所述药物组合物可以用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性，可以用来防护、处理、治疗或减轻患者的增殖性疾病或肺纤维化。专利技术背景磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3K)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶和G蛋白-偶联受体下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3K将来自各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，激活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白)是PI3K信号通路中最重要的反向调节剂(“Small-moleculeinhibitorsofthePI3Ksignalingnetwork.”FutureMedChem.2011,3(5),549-565)。根据结构和性质，PI3K可以分为三类，其中，I类又可分为Ia和Ib两种亚型。II类PI3K是一类大分子量(170-210kDa)蛋白，蛋白的催化区域可以介导经典蛋白激酶C亚型的钙/脂键合。III类PI3K，以由VSP34基因编码的酵母蛋白为代表，仅磷酸化PtdIns，促使产生PtdIns(3)P；他们被当做是囊泡运输的调节者(“TargetingPI3Ksignalingincancer:opportunities,challengesandlimitations.”NatureReviewCancer,2009,9,550)。Ia型PI3K(PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ和PI3Kδ)是由催化亚单位p110(分别是p110α，p110β，p110γ和p110δ)和调节亚单位p85(例如：p85α，p85β，p55δ，p55α和p50α)组成的二聚体蛋白。具有催化活性的p110亚单位使用ATP磷酸化Ptdlns,PtdIns4P和PtdIns(4,5)P2。PI3K催化亚单位α-亚型基因(PIK3CA)的发现，证实了Ia型PI3K在癌症中的重要作用。该基因由p110α编码，常常在人类肿瘤中发生突变和扩增，例如卵巢癌(Campbelletal,CancerRes2004,64,7678-7681；Levineetal.,ClinCancerRes2005,11,2875-2878；Wangetal.,HumMutat2005,25,322；Leeetal.,GynecolOncol2005,97,26-34)，子宫颈癌、乳癌(Bachman,etal.CancerBiolTher2004,3,772-775；Levine,etal.,supra；Lietal.,BreastCancerResTreat2006,96,91-95；Saaletal.,CancerRes2005,65,2554-2559；SamuelsandVelculescu,CellCycle2004,3,1221-1224)，结直肠癌(Samuels,etal.Science2004,304,554；Velhoetal.EurJCancer2005,41,1649-1654)，子宫内膜癌(Odaetal.CancerRes.2005,65,10669-10673)，胃癌(Byunetal.,MJCancer2003,104,318-327；Lietal.,supra；Velhoetal.,supra；Leeetal.,Oncogene2005,24,1477-1480)，肝癌(Leeetal.,id)，小细胞和非小细胞肺癌(Tangetal.,LungCancer2006,Jl,181-191；Massionetal.,AmJRespirCritCareMeaf2004,170,1088-1094)，甲状腺癌(Wuetal,JClinEndocrinolMetαb2005,90,4688-4693)，急性髓细胞白血病(AML)(Sujobertetal.,Blood1997,106,1063-1066)，慢性髓细胞白血病(CML)(HickeyandCotterJBiolChem2006,281,2441-2450)，以及胶质母细胞瘤(Hartmannetal.ActaNeuropαthol(Berl)2005,109,639-642；Samuelsetal.,supra)。mTOR是高度保守的丝-苏氨酸激酶，具有脂质激酶活性，是PI3K/AKT通路的影响因素之一。mTOR存在两种截然不同的复合物，mTORC1和mTORC2，并通过调节营养供应和细胞能量水平，发挥其在细胞增殖中的重要作用。mTORC1的下游靶标是核糖体蛋白S6激酶1和真核生物翻译起始因子4E结合蛋白1，两者都对蛋白合成具有重要的作用(“PresentandfutureofPI3Kpathwayinhibitionincancer:perspectivesandlimitations.”CurrentMed.Chem.2011,18,2647-2685)。mTOR信号传导失调诱发癌症的结论来自于药理干扰mTOR的研究，研究的药物包括雷帕霉素，其同系物有西罗莫司脂化物(CCI-779)和依维莫司(RAD001)。雷帕霉素是mTOR抑制剂，诱导G1期阻滞和细胞凋亡。雷帕霉素与FK-结合蛋白12(FKBP-12)复合物的形成，被认为与雷帕霉素生长抑制机制相关。这些复合物特异性结合mTOR，抑制其活性，阻止蛋白翻译和细胞生长。mTOR抑制剂的细胞作用还表现在含有伴随性失活的PTEN的细胞中。因此，雷帕霉素的抗癌活性是得到认同的，而一系列雷帕霉素同系物，比如西罗莫司脂化物和依维莫司，也被美国食品和药品管理局批准用于治疗一些类型的癌症。纤维化是器官或组织在修复或反应过程中形成的多余的纤维结缔组织。纤维化包含但不限于肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和肾纤维化。肺纤维化，又称特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)、间质性弥漫性肺纤维化、炎性肺纤维化或纤维化性肺泡炎，属于肺脏疾病，是一种以肺泡间纤维组织异常生成为特征的异质型组合症，其由肺泡炎引起，细胞浸润到肺泡中，从而导致纤维化。特发性肺纤维化的影响是慢性的、渐进性的且常常是致命性的。特发性肺纤维化的临床病程是可变的而且很大程度上是不可预测的。特发性肺纤维化最终是致命的，历史数据表明从诊断开始计算，其中位生存期为2到3年。最大肺活量的下降可说明特发性纤维化患者病情的进展。最大肺活量的变化是临床试验中使用最普遍的终点。最大肺活量在6-12个月内的预测值下降5％或10％被认为与IPF患者死亡率的增加有关。我们对于IPF发病机理的了解，开始主要认为其属于炎性疾病，后来认为其为一种由反复的上皮细胞损伤和异常的伤口愈合的复杂相互作用引起的疾病，包括纤维细胞的招募、增殖和分化，最后是细胞外基质的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物的药学上可接受的碱加成盐，

【技术特征摘要】
2017.12.02 CN 20171125476051.一种如式(I)所示的化合物的药学上可接受的碱加成盐，2.根据权利要求1所述的碱加成盐，其中，所述碱加成盐为无机碱盐和有机碱盐；其中，所述的无机碱盐为锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或它们的任意组合；所述的有机碱盐为铵盐、胆碱盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、氨基乙醇盐、氨基丁三醇盐、N-甲基葡糖胺盐、吗啉盐、哌嗪盐、叔丁胺盐、二环己胺盐或它们的任意组合。3.根据权利要求2所述的碱加成盐，其中，所述的锂盐为式(I)所示的化合物的单锂盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.98°±0.2°、13.82°±0.2°、21.74°±0.2°、23.70°±0.2°、25.03°±0.2°、26.82°±0.2°和32.96°±0.2°；所述的钾盐为式(I)所示的化合物的单钾盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.04°±0.2°、16.29°±0.2°、19.75°±0.2°、21.26°±0.2°、22.22°±0.2°和23.33°±0.2°；所述的胆碱盐为式(I)所示的化合物的单胆碱盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.31°±0.2°、16.94°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°和22.85°±0.2°。4.根据权利要求2所述的碱加成盐，其中，所述的锂盐为式(I)所示的化合物的单锂盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.98°±0.2°、13.82°±0.2°、15.83°±0.2°、16.25°±0.2°、19.64°±0.2°、20.02°±0.2°、21.74°±0.2°、22.16°±0.2°、23.70°±0.2°、25.03°±0.2°、26.38°±0.2°、26.82°±0.2°、30.27°±0.2°和32.96°±0.2°；所述的钾盐为式(I)所示的化合物的单钾盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.04°±0.2°、14.28°±0.2°、16.29°±0.2°、19.75°±0.2°、20.01°±0.2°、21.26°±0.2°、22.22°±0.2°、23.33°±0.2°、24.02°±0.2°、25.87°±0.2°、27.83°±0.2°和32.47°±0.2°；所述的胆碱盐为式(I)所示的化合物的单胆碱盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.65°±0.2°、8.31°±0.2°、10.31°±0.2°、16.53°±0.2°、16.94°±0.2°、17.27°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°、22.85°±0.2°、23.97°±0.2°、24.81°±0.2°和29.07°±0.2°。5.根据权利要求2所述的碱加成盐，其中，所述的锂盐为式(I)所示的化合物的单锂盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：3.60°±0.2°、8.33°±0.2°、8.97°±0.2°、9.58°±0.2°、9.98°±0.2°、11.25°±0.2°、12.24°±0.2°、13.26°±0.2°、13.82°±0.2°、15.34°±0.2°、15.83°±0.2°、16.25°±0.2°、16.61°±0.2°、17.31°±0.2°、18.06°±0.2°、18.90°±0.2°、19.64°±0.2°、20.02°±0.2°、21.02°±0.2°、21.28°±0.2°、21.74°±0.2°、22.16°±0.2°、23.70°±0.2°、24.37°±0.2°、25.03°±0.2°、25.52°±0.2°、26.38°±0.2°、26.82°±0.2°、27.59°±0.2°、28.15°±0.2°、28.74°±0.2°、29.30°±0.2°、29.69°±0.2°、30.27°±0.2°、30.82°±0.2°、31.45°±0.2°、32.60°±0.2°、32.96°±0.2°、33.96°±0.2°、36.26°±0.2°、37.86°±0.2°、38.76°±0.2°、39.40°±0.2°、41.02°±0.2°、41.98°±0.2°、42.73°±0.2°和43.64°±0.2°；所述的钾盐为式(I)所示的化合物的单钾盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.53°±0.2°、11.04°±0.2°、14.28°±0.2°、14.67°±0.2°、16.29°±0.2°、17.19°±0.2°、19.18°±0.2°、19.75°±0.2°、20.01°±0.2°、21.26°±0.2°、21.61°±0.2°、22.22°±0.2°、23.33°±0.2°、24.02°±0.2°、25.47°±0.2°、25.87°±0.2°、26.46°±0.2°、27.07°±0.2°、27.83°±0.2°、28.76°±0.2°、29.49°±0.2°、30.37°±0.2°、31.01°±0.2°、32.47°±0.2°、32.96°±0.2°、33.64°±0.2°、33.98°±0.2°、36.27°±0.2°、38.87°±0.2°、39.22°±0.2°、40.59°±0.2°、41.36°±0.2°、41.77°±0.2°、43.03°±0.2°、44.51°±0.2°、46.39°±0.2°、47.48°±0.2°、48.26°±0.2°、50.58°±0.2°、51.71°±0.2°和54.23°±0.2°；所述的胆碱盐为式(I)所示的化合物的单胆碱盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.65°±0.2°、7.12°±0.2°、7.52°±0.2°、8.31°±0.2°、9.40°±0.2°、10.31°±0.2°、11.29°±0.2°、13.51°±0.2°、14.92°±0.2°、15.29°±0.2°、16.53°±0.2°、16.94°±0.2°、17.27°±0.2°、17.50°±0.2°、18.80°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°、22.85°±0.2°、23.42°±0.2°、23.97°±0.2°、24.39°±0.2°、24.81°±0.2°、25.11°±0.2°、25.45°±0.2°、26.19°±0.2°、26.95...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，孙明明，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，加拓科学公司，
类型：发明
国别省市：广东,44