铁离子螯合剂及其可药用盐的用途制造技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体涉及一种铁离子螯合剂及其可药用盐的用途。本发明专利技术发现铁离子螯合剂及其可药用盐可以有效降低多种肿瘤细胞表面PD‑L1的表达水平，解除PD‑1/PD‑L1通路介导的包括黑色素瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌，膀胱癌头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌、梅克尔细胞癌等多种肿瘤的免疫抑制上的应用，区别于治疗某些因体内铁离子过多聚积而引起的疾病或症状的新用途。

Application of Iron Chelating Agent and Its Medicinal Salt

The invention relates to the field of medicine, in particular to an iron ion chelating agent and the use of medicinal salts thereof. The invention discovers that iron chelating agent and its medicinal salts can effectively reduce the expression level of PD_L1 on the surface of various tumor cells, and relieve the application of immune suppression mediated by PD_1/PD_L1 pathway in various tumors, such as melanoma, bladder cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, head and neck cancer, Hodgkin lymphoma, renal cell cancer, Meckel cell cancer, etc., which is different from the treatment of some tumors. New uses of diseases or symptoms caused by excessive accumulation of iron ions in the body.

【技术实现步骤摘要】
铁离子螯合剂及其可药用盐的用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种铁离子螯合剂及其可药用盐的用途。例如地拉罗司(Deferasirox)、甲磺酸去铁胺(Desferrioxamine)、去铁酮、L1NA11、Deferitrin或其可药用盐。
技术介绍
铁离子螯合剂包括任何具有药物用途的，在需要铁螯合的患者中作为螯合铁的治疗剂，其中包括具有式(I)的3,5-二苯基-1,2,4-三唑衍生物或其盐，其中R1和R5同时或彼此独立的是氢、卤素、羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、羧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；R2和R4同时或彼此独立的是氢、未取代或取代的低级烷酰基或芳酰基或者在生理条件下可以除去的基团；R3是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卤素-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代或取代的芳基或芳基-低级烷基或者未取代或取代的杂芳基或杂芳烷基；R6和R7同时或彼此独立的是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N,N-二-低级烷基氨基-低级烷基，N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N,N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基或者与它们键合的氮原子一起形成氮杂脂环。地拉罗司(4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸)是以水杨酸为原料经多步化学反应合成的，美国FDA批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，与3价铁(Fe3+)具有高度选择性，具有3个突起的配基，以2:1的比例与铁高亲和性结合，主要用途是减少因β-地中海贫血和其他慢性贫血等疾病而接受长期输血的患者的慢性铁超负荷。临床证明其具有良好的安全性和耐受性，且能显著降低心脏、肝脏铁负荷，易于被患者接受。同时，其也具有抗真菌(如在富含铁环境中生长的毛霉菌)、抗细胞增殖、抗疟疾、抗氧化应激损伤、抗细胞毒诱导细胞凋亡等药物学特性；可用于继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病等疾病的治疗。甲磺酸去铁胺是N-[5-[3-[(5-氨基戊基)羟基氨基甲酰基]丙酰氨基]戊基]-3-[[5-(N-羟基乙酰氨基)戊基]氨基甲酰基]丙酰异羟肟酸单甲磺酸酯(盐)，为多毛链霉菌(Stryptomycespilosis)的代谢产物，将其中一些含铁的胺类物质经化学处理，除去铁后制得，属羟肟酸络合剂，羟肟酸基团以1：1的比例与3价铁(Fe3+)高亲和性结合，主要用于急性铁中毒和慢性铁蓄积引起的疾病。其分子量为656.79，结构式为：去铁酮是3-羟基-1,2-二甲基吡啶-4(1H)-酮，主要用于治疗耐受或不愿意接受现有螯合剂治疗的铁负荷过多的地中海贫血患者。具有下式4,5-二氢-2-(2,4-二羟基苯基)-4-甲基噻唑-4(S)-甲酸的Deferitrin或GT56-252，L1NA11是具有下式1-烯丙基-2-甲基-3-羟基吡啶-4-酮的二代去铁酮(L1)类似物，它们也是用于治疗铁负荷过多的贫血患者。近几年，免疫疗法接连创造数起晚期癌症“临床治愈”奇迹，成为抗癌斗争中的“强心剂”。其中最引人注目，临床应用最为广泛的就是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1免疫疗法。在很多晚期癌症中，PD-1受体是在T细胞上高表达，PD-L1受体在晚期肿瘤细胞上高表达，而PD-1与PD-L1一旦对接成功，PD-1/PD-L1通路激活，免疫细胞无法发挥鉴别肿瘤细胞的作用，便不会发动攻击，肿瘤细胞完美逃逸，肿瘤免疫抑制发生。PD-1/PD-L1免疫疗法就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞，实现肿瘤控制和治愈的目的。研究者已经证实，大多数的晚期肿瘤都会表达PD-L1受体，这也就是说，理论上PD-1/PD-L1免疫疗法可有助于多个肿瘤的治疗。FDA批准PD-1/PD-L1免疫药物已经有四个分别是Nivolumab(Opdivo)，Pembrolizumab(Keytruda)，Atezolizumab(Tecentriq)和Avelumab(Bavencio)，前两个为抗PD-1抗体，后两个为抗PD-L1抗体，这些药物已获批治疗多种癌症。尽管PD-1/PD-L1免疫疗法在多种癌症治疗中显示疗效，但以上药物均为抗体药，相比较于小分子药物，其制备、储存、运输以及技术成本均较高，这些均导致患者用药成本过高；另外该疗法对于大部分癌症的有效率仅有20％-40％，部分患者疾病缓解后还会再次复发，这些无形中增加了患者压力，一些患者在用药时不得不考虑“用还是不用”的问题。与此同时针对无效和复发问题，科学家们也正在进一步研究探索，比如通过联合疗法提高PD-1/PD-L1免疫疗法的有效率，延长疗效持续时间，改善治疗效果。鉴于此，专利技术或发现一种可以同时实现肿瘤细胞杀伤和PD-1/PD-L1免疫疗法联合治疗的小分子药物是一个亟需解决的具有重大实际应用价值的研究课题和方向。
技术实现思路
本专利技术发现铁离子螯合剂及其可药用盐可以有效降低多种肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平，区别于治疗某些因体内铁离子过多聚积而引起的疾病或症状的新用途。因此，根据本专利技术，提供了铁离子螯合剂及其可药用盐在制备用于肿瘤患者在解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制药物上的用途。铁离子螯合剂包括任何具有药物用途的，在需要铁螯合的患者中作为螯合铁的治疗剂。进一步优选地拉罗司(Deferasirox)、甲磺酸去铁胺(Desferrioxamine)、去铁酮、L1NA11、Deferitrin或它们的可药用盐。所述地拉罗司及其衍生物的主结构如式(Ⅰ)所示：其中R1和R5同时或彼此独立的是氢、卤素、羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、羧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；R2和R4同时或彼此独立的是氢、未取代或取代的低级烷酰基或芳酰基或者在生理条件下可以除去的基团；R3是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卤素-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代或取代的芳基或芳基-低级烷基或者未取代或取代的杂芳基或杂芳烷基；R6和R7同时或彼此独立的是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N,N-二-低级烷基氨基-低级烷基，N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N,N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基或者与它们键合的氮原子一起形成氮杂脂环。进一步优选为地拉罗司(4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸)。含有以上所述任何一种或多种铁离子螯合剂及可药用盐作为治疗成分，制备而成的口服药剂，或脂质体、白蛋白、高分子聚合物、无机纳米颗粒辅助制备的纳米药物注射制剂，或敷剂，或喷雾制剂，或与其他药物联合的组合物。待治疗的患者可以患有黑色素瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌、膀胱癌头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌或梅克尔细胞癌等PD-L1/PD-1通路高表达的肿瘤。本专利技术的有益效果是：本专利技术发现铁离子螯合剂及其可药用盐可以有效降低多种肿本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.铁离子螯合剂及其可药用盐在制备用于肿瘤患者在解除PD‑1/PD‑L1介导的免疫抑制药物上的用途。

【技术特征摘要】
1.铁离子螯合剂及其可药用盐在制备用于肿瘤患者在解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制药物上的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述铁离子螯合剂包括任何具有药物用途的，在需要铁螯合的患者中作为螯合铁的治疗剂。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述铁离子螯合剂为地拉罗司、甲磺酸去铁胺、去铁酮、L1NA11、Deferitrin或它们的可药用盐。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述地拉罗司及其可药用盐的主结构如式(Ⅰ)所示：其中R1和R5同时或彼此独立的是氢、卤素、羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、羧基、羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；R2和R4同时或彼此独立的是氢、未取代或取代的低级烷酰基或芳酰基或者在生理条件下可以除去的基团；R3是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卤素-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基-低级烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海元，菅慧，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林,22