SUN2蛋白、其制药用途及药物制造技术

本发明专利技术涉及SUN2蛋白、其制药用途及药物。具体而言，本发明专利技术涉及减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备治疗受益于M1型巨噬细胞增多的疾病的药物中的用途，或在制备促进巨噬细胞的M1极化或去肿瘤相关巨噬细胞极化的药物中的用途，或在制备增强炎症反应或抗肿瘤免疫的药物中的用途。本申请通过减少SUN蛋白水平和/或SUN2蛋白活性而增强免疫反应和抗肿瘤免疫，实现受益于M1型巨噬细胞增多的疾病的预防和治疗。

SUN2 Protein, Its Pharmaceutical Use and Drugs

The present invention relates to SUN2 protein, its pharmaceutical use and medicine. Specifically, the present invention relates to the use of reagents that reduce SUN2 protein levels or weaken or lose the activity of SUN2 protein in cytoskeleton rearrangement in the preparation of drugs for diseases benefiting from the increase of M1 macrophages, or in the preparation of drugs that promote M1 polarization of macrophages or depolarization of tumor-related macrophages, or in the preparation of drugs that enhance inflammation or resist tumors. Use of immune drugs. This application enhances immune response and anti-tumor immunity by reducing the level of SUN protein and/or the activity of SUN2 protein to achieve the prevention and treatment of diseases benefiting from the increase of M1 macrophages.

【技术实现步骤摘要】
SUN2蛋白、其制药用途及药物
本专利技术涉及生物
，具体涉及SUN2蛋白、其制药用途及药物。
技术介绍
巨噬细胞参与组成人体抗体外界危险信号的第一道防线，参与稳态维持，代谢调控等多个生理过程。受到微环境影响，循环系统中的单核细胞极化为巨噬细胞。巨噬细胞形态和功能多样，在天然免疫和获得性免疫中都发挥着至关重要的作用。巨噬细胞主要分为两类，即促炎的M1型以及抗炎的M2型。在GM-CSF或Th1细胞因子如γ干扰素以及LPS的刺激下，巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞。M1型巨噬细胞可以产生诸如IL-6、IL-12、IL-23以及TNFα的促炎细胞因子，抑制周围细胞的增殖并损伤邻近组织。由此，M1型巨噬细胞在炎症反应和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。相反，在M-CSF或Th2细胞因子如IL-4以及IL-13的刺激下，巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞。M2抑制炎症反应并促进伤口修复和组织愈合。M1-M2型巨噬细胞的极化在体内受到精密调控，多种疾病和炎症与巨噬细胞极化的失调有关。巨噬细胞不仅在免疫应答和组织损伤修复中发挥作用，在肿瘤发生中也起着至关重要的作用，其中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在炎症癌症转化过程中发挥重要作用。在肿瘤发生早期，肿瘤相关巨噬细胞具有M1型巨噬细胞的促炎症表型，而在肿瘤发生晚期，肿瘤相关巨噬细胞转化呈现出M2型巨噬细胞的表型，增强免疫抑制反应。总体上，肿瘤相关巨噬细胞促进了肿瘤生长，在多数实体肿瘤中，如：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌中都存在较多的肿瘤相关巨噬细胞，并与相关肿瘤的转移及预后较差有关。细胞核膜作为分隔细胞核与细胞其余部分的隔断物，在细胞生理过程中都发挥着重要作用，包括细胞骨架硬度的维持以及细胞核迁移。细胞核与细胞质通过连接细胞骨架和细胞核骨架的LINC复合物传导机械力。该复合物由具有进化上保守的SUN结构域及KASH结构域的蛋白组成。SUN蛋白是II型膜蛋白，其结构由N端结构域，跨膜结构域以及保守的SUN结构域组成。SUN蛋白的N端结构域位于细胞核内，与lamina及染色质结合蛋白相互作用。SUN结构域位于细胞核双层核膜的内腔中，与KASH蛋白的KASH结构域结合，两者形成异源三聚体。SUN-KASH复合物是细胞核膜上进行机械力传导的重要组分，对细胞迁移和极化都起到重要作用。在人体中，SUN蛋白以及KASH蛋白的突变与包括核纤层蛋白综合征、共济失调、早老症、无脑回畸形等疾病相关。最近的研究表明SUN2可能受到干扰素的调控。
技术实现思路
本专利技术第一方面提供一种减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备治疗受益于M1型巨噬细胞增多的疾病的药物中的用途。本专利技术第二方面提供一种减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备促进巨噬细胞的M1极化或去肿瘤相关巨噬细胞极化的药物中的用途。本专利技术第三方面提供一种减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备增强炎症反应或抗肿瘤免疫的药物中的用途。在一个或多个实施方案中，所述减少SUN2蛋白水平的试剂包括：(1)提高CK2激酶表达水平的试剂；(2)提高E3泛素连接酶表达水平的试剂；和(3)抑制SUN2基因表达或降低其表达水平的试剂。在一个或多个实施方案中，所述提高CK2激酶表达的试剂包括TLR2，TLR4，TLR7和TLR9的激动剂。在一个或多个实施方案中，所述提高CK2激酶表达的试剂包括MALP-2、LPS、R-848和CpGDNA。在一个或多个实施方案中，所述提高E3泛素连接酶表达水平的试剂是E3泛素连接酶的表达载体。在一个或多个实施方案中，所述E3泛素连接酶是βTrCP1或βTrCP2。在一个或多个实施方案中，所述抑制SUN2基因表达或降低其表达水平的试剂是用于SUN2基因的siRNA。在一个或多个实施方案中，所述siRNA如SEQIDNO：6所示。在一个或多个实施方案中，所述使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂作用于SUN2基因，使该基因所编码的SUN2蛋白在其跨膜结构域和/或SUN结构域中存在导致SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的突变。在一个或多个实施方案中，所述受益于M1型巨噬细胞增多的疾病为肿瘤。在一个或多个实施方案中，所述肿瘤为与肿瘤相关巨噬细胞相关的肿瘤。在一个或多个实施方案中，所述肿瘤为实体瘤，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤和前列腺癌。本专利技术第四方面提供SUN2基因或SUN2蛋白在制备或筛选治疗受益于M1巨噬细胞增多的疾病的药物中的用途。在一个或多个实施方案中，所述SUN2基因或SUN2蛋白为人SUN2基因或人SUN2蛋白。在一个或多个实施方案中，所述SUN2基因的核苷酸序列为Genebank中序列号为NM_001199580的序列；所述SUN2蛋白序列为Genebank中序列号为AAT90500.1的序列。在一个或多个实施方案中，所述药物为：核酸分子、碳水化合物、脂类、小分子化合物、蛋白(包括抗体)或干扰慢病毒。本专利技术第五方面提供一种药物组合物，所述药物组合物含有减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排功能减弱或丧失的试剂。在一个或多个实施方案中，所述减少SUN2蛋白水平的试剂包括：(1)提高CK2激酶表达水平的试剂；(2)提高E3泛素连接酶表达水平的试剂；和(3)抑制SUN2基因表达或降低其表达水平的试剂。在一个或多个实施方案中，所述提高CK2激酶表达的试剂包括TLR2，TLR4，TLR7和TLR9的激动剂。在一个或多个实施方案中，所述提高CK2激酶表达的试剂包括MALP-2、LPS、R-848和CpGDNA。在一个或多个实施方案中，所述提高E3泛素连接酶表达水平的试剂是E3泛素连接酶的表达载体。在一个或多个实施方案中，所述E3泛素连接酶是βTrCP1或βTrCP2。在一个或多个实施方案中，所述抑制SUN2基因表达或降低其表达水平的试剂是用于SUN2基因的siRNA。在一个或多个实施方案中，所述siRNA如SEQIDNO：6所示。在一个或多个实施方案中，所述破坏SUN2蛋白参与细胞骨架重排功能的试剂作用于SUN2基因，使该基因所编码的SUN2蛋白在其跨膜结构域和/或SUN结构域中存在导致SUN2蛋白参与细胞骨架重排功能减弱或丧失的突变。本专利技术第六方面提供一种增强肿瘤患者的炎症反应和抗肿瘤免疫的方法，所述方法包括减少该对象SUN2蛋白水平或使其SUN2蛋白参与细胞骨架重排功能减弱或丧失的步骤。本专利技术第七方面提供一种肿瘤治疗方法，所述方法包括减少有需要的对象的SUN2蛋白水平或使其SUN2蛋白参与细胞骨架重排功能减弱或丧失的步骤。在一个或多个实施方案中，所述减少有需要的对象的SUN2蛋白水平包括：(1)提高该对象CK2激酶表达水平；(2)提高该对象E3泛素连接酶表达水平；和/或(3)抑制该对象SUN2基因表达或降低其表达水平。在一个或多个实施方案中，提高对象CK2激酶表达水平包括给予提高CK2激酶表达的试剂，包括但不限于TLR2，TLR4，TLR7和TLR9的激动剂。在一个或多个实施方案中，所述提高CK2激酶表达的试剂包括MALP-2、LPS、R-848和CpG本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备治疗受益于M1型巨噬细胞增多的疾病的药物中的用途，或在制备促进巨噬细胞的M1极化或去肿瘤相关巨噬细胞极化的药物中的用途，或在制备增强炎症反应或抗肿瘤免疫的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备治疗受益于M1型巨噬细胞增多的疾病的药物中的用途，或在制备促进巨噬细胞的M1极化或去肿瘤相关巨噬细胞极化的药物中的用途，或在制备增强炎症反应或抗肿瘤免疫的药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述减少SUN2蛋白水平的试剂选自：(1)提高CK2激酶表达水平的试剂；(2)提高E3泛素连接酶表达水平的试剂；和(3)抑制SUN2基因表达或降低其表达水平的试剂。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述提高CK2激酶表达水平的试剂是CK2激酶的表达载体，或选自TLR2，TLR4，TLR7和TLR9的激动剂，优选选自MALP-2、LPS、R-848和CpGDNA；所述提高E3泛素连接酶表达水平的试剂是E3泛素连接酶的表达载体，优选地，所述E3泛素连接酶是βTrCP1或βTrCP2；所述抑制SUN2基因表达或降低其表达水平的试剂是用于SUN2基因的siRNA或用于敲除SUN2基因的载体；优选地，所述siRNA如SEQIDNO：6所示。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂作用于SUN2基因，使该基因所编码的SUN2蛋白在其跨膜结构域和/或SUN结构域中存在导致SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的突变。5.如权利要求1－4中任一项所述的用途，其特征在于，所述受益于M1型巨噬细胞增多的疾病为肿瘤，优选为与肿瘤相关巨噬细胞相关的肿瘤，更优选选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤和前列腺癌。6.CK2激酶或其基因、E3泛素连接酶或其基因和/或SUN2基因或SUN2蛋白...

【专利技术属性】
技术研发人员：周兆才，焦石，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：上海,31