1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体技术

本发明专利技术提供了两种1,7‑二甲基黄嘌呤的制备方法，及其中间体和中间体的制备方法。本发明专利技术的两种制备1,7‑二甲基黄嘌呤的方法，操作简便、安全性高、原子经济性高、三废少；原辅料廉价易得、毒性低、安全稳定；反应条件温和，杂质少，收率高；本发明专利技术通过结晶或打浆纯化产品，避免柱层析，操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便，可以经济方便地用于工业化生产。本发明专利技术还提供了一种新的化合物II，以及制备该化合物II的方法。

Preparation and Intermediates of 1,7-Dimethylxanthine and Its Intermediates

The invention provides two preparation methods of 1,7 dimethylxanthine, and the preparation methods of its intermediates and intermediates. The two methods for preparing 1,7 dimethylxanthine of the invention have the advantages of simple operation, high safety, high atom economy and less waste, low cost, easy availability of raw materials, low toxicity, safety and stability, mild reaction conditions, less impurities and high yield, avoiding column chromatography, simple operation, stable process, easy control and post-treatment. It is convenient and can be used in industrial production economically and conveniently. The invention also provides a new compound II and a method for preparing the compound II.

【技术实现步骤摘要】
1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体
技术介绍
甲基黄嘌呤类生物碱是一种具有黄嘌呤环结构的天然生物碱，其中，1,3,7-三甲基黄嘌呤(咖啡因)从咖啡豆中提取而来，结构式如下：1,3-二甲基黄嘌呤(茶碱)广泛存在于山茶科植物的叶子里，结构式如下：3,7-二甲基黄嘌呤(可可碱)存在于可可豆中，结构式如下：上述甲基黄嘌呤类的化合物是饮料或者甜点中的重要组成成分，而据报道，副黄嘌呤(1,7-二甲基黄嘌呤)是咖啡因在体内的主要代谢物之一(超过80％)，结构式如下：正常食用咖啡因类食物的人群中，血清中副黄嘌呤的含量是咖啡因含量的2/3。在很长一段时间内，副黄嘌呤一直被认为并不存在于植物中。直至1998年，Jiang等从防己科植物青藤中发现了1,7-二甲基黄嘌呤(副黄嘌呤)。1,7-二甲基黄嘌呤的生理作用主要如下：1.作为竞争性的非选择膦酸二酯酶抑制剂，可以提高胞内cAMP，活化PKA，抑制TNF-alpha和白三烯合成，从而减少炎症和固有免疫的发生；2.作为非选择性腺苷受体拮抗剂，可以升高血浆肾上腺素和心脏舒张压；3.可能是咖啡因分解脂肪的原因，其在血浆中的存在能升高血浆中自由脂肪酸的含量；4.作为Na+/K+泵的酶效应器，这是咖啡因所不具备的。因此，可以促进钾离子转运到骨骼肌肉组织中。同样的，也可以刺激提高肌肉中钙离子的含量。副黄嘌呤天然来源有限、提取工艺复杂。目前通过生物转化将咖啡因等天然原料改造成副黄嘌呤效率低、成本高、很难工业化。有关1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法已有研究报道。1991年，Fujii等在Chem.Pharm.Bull.1991,39,2855-2862报道了水解7-甲基腺嘌呤苄基鎓盐衍生物后环合再脱苄制备1,7-二甲基黄嘌呤的方法，反应路线入下：上述路线的主要缺点如下：(1)制备7-甲基腺嘌呤苄基鎓盐衍生物无法放大，且其原料无商业化货源；(2)水解操作条件苛刻，生产不易实现；(3)最后一步脱苄收率偏低，若使用钠/液氨，生产不易实现；若使用Pd/C，成本高且引入重金属。2017年，Zhang等在Chem.Commun.2017,53,3637–3640上报道了制备1,7-二甲基黄嘌呤的另一条路线，关嘧啶环制备1,7-二甲基黄嘌呤，其关环收率仅为56％，且主要原辅料无商业化货源，反应路线如下：其他路线如MonatsheftefurChemie1985,116,341-351报道的由1,3-二氯-7-甲基嘌呤法制备1,7-二甲基黄嘌呤的方法，反应路线如下：或由异硫氰酸甲酯甲酯制备1,7-二甲基黄嘌呤的方法，反应路线如下：其主要原料均无商业化货源，且要么收率低，条件苛刻，要么用到剧毒的试剂，均无工业化价值。因此，亟需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备1,7-二甲基黄嘌呤的合成路线。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供多种简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好、纯度高、可以经济方便地用于工业化生产的1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法；另外本专利技术还提供了其中间体的制备方法。为实现上述技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，所述方法包含以下步骤：在溶剂存在条件下，化合物(II)与环合试剂发生环合反应，得到化合物(I)，反应路线如下：其中，所述环合试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或原甲酸三异丙酯中的一种或多种。其中，当环合试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯中的一种或多种时，反应在酸性催化剂的条件下进行；当环合试剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛时，反应在有无酸性催化剂的条件下进行。其中，所述酸与化合物(II)的投料摩尔比为0.001-0.5:1，优选为0.01-0.2:1。其中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。其中，反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤a：在碱存在或无碱条件下，化合物(II)于一定溶剂中与甲酰化试剂反应得到化合物(III)；步骤b：在酸性或碱性条件下，化合物(III)于一定溶剂中在适当条件下环合得到1,7-二甲基黄嘌呤，得到化合物(II)；反应路线如下：其中，步骤a中，所述的甲酰化试剂为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为甲酸；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯或水中的一种或多种。其中，所述甲酰化试剂与III的摩尔投料比为1-20:1，优选为1-10:1；所述碱与III的投料摩尔比为0.9-5:1，优选为1-3:1；步骤1的反应温度所述选自-78-150℃，优选为20-100℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。其中，步骤b中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1,7‑二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：在溶剂存在条件下，化合物(II)与环合试剂发生环合反应，得到化合物(I)，反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：在溶剂存在条件下，化合物(II)与环合试剂发生环合反应，得到化合物(I)，反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或原甲酸三异丙酯中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当环合试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯中的一种或多种时，在酸性催化剂的条件下进行，所述酸性催化剂为硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸或硝酸中的一种或多种，优选为对甲苯磺酸、磺酸或樟脑磺酸的一种或多种；酸性催化剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.001-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当环合试剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛时，反应在有无酸性催化剂的条件下进行。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。5.一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤a：在碱存在或无碱条件下，化合物(II)于一定溶剂中与甲酰化试剂反应得到化合物(III)；步骤b：在酸性或碱性条件下，化合物(III)于一定溶剂中在适当条件下环合得到1,7-二甲基黄嘌呤，得到化合物(II)；反应路线如下：6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述的甲酰化试剂为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为甲酸，甲酰化试剂与化合物(III)的摩尔投料比为1-20:1，优选为1-10:1；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.9-5:1，优选为1-3:1；；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲酸或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯或水中的一种或多种；反应温度选自-78-150℃，优选为20-100℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二或...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，廖琪林，
申请(专利权)人：南京纽邦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32