DPP-IV抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及DPP‑IV抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法。所述晶型的X‑射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°，所述晶型的差热扫描量热法谱图在80～110℃、120～135℃、167～172℃、203～209℃处有吸热峰。所述晶型F具有理化性质稳定，纯度高，制备方法简单，适合大规模工业化生产的优点。

New Crystal Forms of DPP-IV Inhibitors and Their Preparation

The present invention relates to a new crystal form of DPP IV inhibitors and a preparation method thereof. The X-ray powder diffraction patterns of the crystalline forms include 3 or more 2theta values selected from the following groups: 12.8 (+0.2), 14.6 (+0.2), 16.8 (+0.2), 17.5 (+0.2), 18.1 (+0.2). There are endothermic peaks at 80-110 120-135 167-172 and 203-209. The crystal form F has the advantages of stable physical and chemical properties, high purity, simple preparation method and suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
DPP-IV抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种DPP-IV抑制剂类降糖药(8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)的新晶型，以及该新晶型的制备方法。
技术介绍
8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，是德国勃林格殷格翰公司研发的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，2011年5月被美国FDA批准上市。不同于其他的DPP-4抑制剂，8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮主要通过胆汁和肠道以未代谢的形式排泄，是首个以非肾脏清除途径――主要以胆汁排泄的DPP-4抑制剂，具有高活性、选择性、长效性和口服有效的特点，市场前景良好。专利WO2007128721报道了8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的FormA～E5种晶型，其中水合物晶型FormC的X-粉末射线衍射谱图的2θ值在6.85,7.18,7.52,7.96,13.30,13.75,14.38,18.75,22.59,23.76,26.93,27.22处有特征峰，测试误差为±0.2°。专利同时公开其热重分析谱图，显示在30～100℃左右失水，并在150℃和170℃附近有进一步的热效应。专利US20130123282公开一系列8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型特征，其中的晶型FormXIX的X-粉末射线衍射谱图的2θ值在13.6，14.0，14.7，22.3，26.5处有特征峰，测试误差为±0.2°。此专利中未公布此晶型的其他表征数据。分子结构相同但晶型不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。X-粉末射线衍射谱图是晶型鉴定的必要方式，但不是唯一方式。水合物晶型，由于水与化合物结合的方式不同，可能导致其X-粉末射线衍射谱图相似，但其他的表征数据不同，如DSC，或红外，或核磁等鉴定方式。同一药物，不同的晶型或不同的水合物，以及其稳定性、流动性、吸湿性、可压缩性的不同，都会对药物的应用有重要的影响，从而大大影响药物的生物利用度。鉴于8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的广泛应用，本领域迫切需要研发该产品的新晶型，对于丰富或开发更适合的制剂形式具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种纯度高、理化性质稳定、重现性好、生产工艺简单且适合工业化生产的8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的新晶型。本专利技术公开了一种8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的晶型F，所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°。所述晶型F的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°。所述晶型F具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。所述晶型F的差热扫描量热法谱图80～110℃、120～135℃、167～172℃、203～209℃处有吸热峰。所述晶型F具有如图2所示的差热扫描量热谱图。所述晶型F为水合物，其中水分含量在0～5％，优选水分含量在1.0％～2.0％。所述晶型F的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：(1)将8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮原料悬浮于混合溶剂中，并升温将得到的体系溶清；(2)降低步骤(1)得到的体系温度至-5～35℃，并保温搅拌1～5小时；(3)过滤，收集固体，并将固体进一步烘干，得到8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型F。所述步骤(1)中所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；其中水含量为0～10％，优选0.3～5％，更优选0.5～3％；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃。所述步骤(2)中降低步骤(1)得到的体系温度时，降温速率为1～20℃/min；较佳地，为2～15℃/min。所述步骤(2)中降低步骤(1)得到的体系温度操作包括，将步骤(1)得到的体系由溶清温度，以1～20℃/min的降温速率降至<35℃，搅拌后再进一步降温至-5～5℃保温搅拌1～5小时。所述步骤(3)中，烘料步骤包含先在0～40℃下烘料5～20小时，再进一步在45～65℃下进一步烘料5～20小时。所述步骤(1)中，升温至50～60℃。本专利技术的优点在于：提供了8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的一种新晶型F，该种晶型的化合物具有纯度高、晶型稳定、重现性好且适用于大规模工业化生产的优点。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一赘述。附图说明图1显示了晶型F的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。图2显示了晶型F的差示扫描量热分析谱图(DSC)。图3显示了晶型F的热重分析数据(TGA)。图4显示了晶型C的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。图5显示了晶型C的差示扫描量热分析谱图(DSC)图6显示了晶型XIX的差示扫描量热分析谱图(DSC)。图7显示了实施例1-3中中间体固体G的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。具体实施方式通过深入研究，本专利技术获得了8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的新晶型，该晶型具有纯度高、晶型稳定、重现性好且适用于大规模工业化生产的优点。本专利技术晶型F本专利技术的晶型F的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种8‑[(3R)‑3‑氨基哌啶‑1‑基]‑7‑(2‑丁炔基)‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮的晶型F，其特征在于，所述晶型F的X‑射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的晶型F，其特征在于，所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°。2.如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°。3.如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。4.如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F的差热扫描量热法谱图在80～110℃、120～135℃、167～172℃、203～209℃处有吸热峰。5.如权利要求1所述的晶型F，其特征在于，所述晶型F具有如图2所示的差热扫描量热谱图。6.如权利要求1所述的晶型F，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，李祯，胡文军，杨小利，华嗣恺，
申请(专利权)人：上海迪赛诺药业股份有限公司，上海迪赛诺化学制药有限公司，盐城迪赛诺制药有限公司，江苏普信制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31