一种细菌群体感应抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种细菌群体感应抑制剂及其制备方法和应用，属于医药化学技术领域。所述细菌群体感应抑制剂主要包括一类具新颖结构的吡咯酮类衍生物，经研究，其在不抑制致病菌菌体生长的范围内，能够显著的降低相关致病因子的表达，降低细菌的毒力，因而可作为细菌群体感应抑制剂用于防治具有群体感应系统的细菌感染。同时，本发明专利技术化合物制备方法简单，反应条件温和，原料廉价易得，可快速、大规模制备并获得多种具有全新结构的化合物，同时具有良好的经济性，具有大规模工业化生产价值。

A Bacterial Quorum Sensing Inhibitor and Its Preparation and Application

The invention provides a bacterial quorum sensing inhibitor and a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of pharmaceutical chemistry. The bacterial quorum sensing inhibitor mainly includes a class of pyrrolidone derivatives with novel structure, which can significantly reduce the expression of related pathogenic factors and the virulence of bacteria within the range of not inhibiting the growth of pathogenic bacteria. Therefore, it can be used as a bacterial quorum sensing inhibitor to prevent bacterial infections with quorum sensing system. At the same time, the preparation method of the compound of the invention is simple, the reaction conditions are mild, the raw materials are cheap and easy to obtain, and a variety of compounds with new structures can be prepared quickly and on a large scale, with good economy and large-scale industrial production value.

【技术实现步骤摘要】
一种细菌群体感应抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种细菌群体感应抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。抗生素的滥用导致耐药菌株增加，也降低了现有的抗生素的抗菌效率。因而建立新的抗菌疗法是十分迫切的。目前普遍认为，最有前景的疗法是群体感应(QuorumSensing，QS)抑制疗法。与传统抗生素疗法作用机制完全不同的是：QS疗法不杀死细菌，也不抑制细菌生长。它会通过影响细菌菌体间交流的信号分子抑制细菌的致病性。故QS疗法不会引发细菌耐药突变，因而专利技术人认为，其有望成为解决耐药细菌感染的有效途径之一。鉴于上述描述，亟待发现一种化合物不抑制致病菌生长和增殖，但可以减弱致病菌毒性，用于细菌感染性疾病特别是耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗，同时减缓耐药菌株的增加。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，本专利技术提供一类具新颖结构的吡咯酮类衍生物，经研究，其在不抑制致病菌菌体生长的范围内，能够显著的降低相关致病因子的表达，降低细菌的毒力，因而可作为细菌群体感应抑制剂用于防治具有群体感应系统的细菌感染。本专利技术是通过如下技术方案实现的：本专利技术的第一个方面，提供了一种式I所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐：其中：R1选自，取代或未被取代：苄基、苯乙基、苯丙基、C1～C8直链或支链烷基、四氢糠基；进一步的，所述R1选自苄基、苯乙基、C1～C8直链或支链烷基、四氢糠基；更进一步的，所述R1选自苄基、C1～C8直链烷基、四氢糠基；R2选自，氢原子、取代或未被取代的C1～C18直链或支链烷基；进一步的，所述R2选自氢原子，取代或未被取代的C1～C8直链或支链烷基；更进一步的，所述R2选自氢原子；Ar1和Ar2选自，取代或未被取代的：吡啶、吡咯、呋喃、吡喃、苯环、硫茂、吡嗪、吲哚、噻吩、咪唑、噻唑、吡唑、嘧啶、吲哚、喹啉、异喹啉、嘌呤、噁唑；其中，取代苯环中的取代基包括：单取代或多取代的C1～C5直链或支链烷基、单取代或多取代的卤素、单取代或多取代的氰基、单取代或多取代的三氟甲基、单取代或多取代的羟基、单取代或多取代的硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基；进一步的，Ar1选自取代苯环；更进一步的，Ar1选自被C1～C3烷基取代的苯环，或，被C1～C3烷氧基取代的苯环；进一步的，Ar2选自取代苯环；更进一步的，Ar2选自被C1～C3烷基取代的苯环，或，被C1～C3烷氧基取代的苯环；上述化合物的实例如下：(Z)-1-苄基-5-(3-甲基苄烯)-4-(3-甲苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-1-苄基-5-(2-甲氧基苄烯)-4-(2-甲氧苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-1-己基-5-(3-甲基苄烯)-4-(3-甲苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-1-己基-5-(2-甲氧基苄烯)-4-(2-甲氧苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-5-(3-甲基苄烯)-1-((四氢-2-呋喃)甲基)-4-(3-甲苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-5-(2-甲氧基苄烯)-1-((四氢-2-呋喃)甲基)-4-(2-甲氧苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；上述化合物可药用盐优选为上述化合物与无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸形成的盐；或有机酸，如甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸形成的盐。本专利技术还提供上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐的制备方法，所述化合物的制备合成路线如下：本专利技术还提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述的化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，既可以作为单体使用，也可以作为异构体的混合物使用。优选的，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。优选的，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。进一步优选的，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。本专利技术还公开了上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或者含有其任何一种实体的药学上可接受的药物组合物用于制备抑制细菌群体感应系统的药物中的用途。例如制备细菌群体感应调节剂的用途。其具有抑制细菌群体感应信号分子、抑制细菌生物膜形成以及降低细菌毒力因子致病性等作用，其中，细菌毒力因子包括但不限于蛋白酶、绿脓菌素或生物膜。所述细菌优选为革兰氏阴性菌，包括但不限于铜绿假单胞菌、大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌。经试验研究证明，上述化合物对上述革兰氏阴性菌菌体生长不产生影响，但能显著的降低革兰氏阴性菌毒力因子的表达，如针对铜绿假单胞菌，其能够显著的降低绿脓素、蛋白水解酶以及生物膜等毒力因子的表达。因此，本专利技术所述化合物能够有效降低上述革兰氏阴性菌毒性，进而用于革兰氏阴性菌所致疾病的治疗，同时减缓革兰氏阴性菌的增加。进一步的，所述疾病包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症。有鉴于此，本专利技术的另一主题是，一种治疗、缓解或预防遭受革兰氏阴性菌所致腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如式(I)所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或者含有其任何一种实体的药学上可接受的药物组合物。在治疗过程中，上述式(I)所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或者含有其任何一种实体的药学上可接受的药物组合物还可以与至少一种其它用于治疗、缓解或预防革兰氏阴性菌所致的疾病的药物合用。这些药物(如抗生素)可用于治疗、缓解或预防包括但不限于由革兰氏阴性菌所致的腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等疾病。本专利技术的有益技术效果：本专利技术制备得到了一类结构新颖的吡咯酮衍生物，其具有抑制铜绿假单胞菌等革兰氏阴性致病菌感染的作用；其对铜绿假单胞菌的菌体生长不产生影响，但能显著的降低铜绿假单胞菌毒力因子的表达，能显著的降低绿脓素、蛋白水解酶以及生物膜等毒力因子的表达，因此能够用于研发新型抗菌先导药物来防治铜绿假单胞菌引起的感染疾病，因此具有很好的应用前景。同时，本专利技术化合物制备方法简单，反应条件温和，原料廉价易得，可快速、大规模制备并获得多种具有全新结构的化合物，同时具有良好的经济性，具有大规模工业化生产价值。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的吡咯酮衍生物6a-6f对铜绿假单胞菌生长的影响；图2为本专利技术实施例1制备的吡咯酮衍生物6a-6f对铜绿假单胞菌绿脓菌素产量的影响；图3为本专利技术实施例1制备的吡咯酮衍生物6a-6f物对铜绿假单胞菌蛋白水解酶的影响。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐：其中：R1选自，取代或未被取代：苄基、苯乙基、苯丙基、C1～C8直链或支链烷基、四氢糠基；R2选自，氢原子、取代或未被取代的C1～C18直链或支链烷基；Ar1和Ar2选自，取代或未被取代的：吡啶、吡咯、呋喃、吡喃、苯环、硫茂、吡嗪、吲哚、噻吩、咪唑、噻唑、吡唑、嘧啶、吲哚、喹啉、异喹啉、嘌呤、噁唑。2.如权利要求1所述的化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，其特征在于，所述R1选自苄基、苯乙基、C1～C8直链或支链烷基、四氢糠基；优选的，所述R1选自苄基、C1～C8直链烷基、四氢糠基；所述R2选自氢原子，取代或未被取代的C1～C8直链或支链烷基；优选的，所述R2选自氢原子；取代苯环中的取代基包括：单取代或多取代的C1～C5直链或支链烷基、单取代或多取代的卤素、单取代或多取代的氰基、单取代或多取代的三氟甲基、单取代或多取代的羟基、单取代或多取代的硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基；优选的，所述Ar1选自取代苯环；优选的，所述Ar1选自被C1～C3烷基取代的苯环，或，被C1～C3烷氧基取代的苯环；优选的，Ar2选自取代苄烯基；优选的，Ar2选自被C1～C3烷基取代的苄烯基，或，被C1～C3烷氧基取代的苄烯基。3.如权利要求1所述的化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，其特征在于，式I所示化合物为：(Z)-1-苄基-5-(3-甲基苄烯)-4-(3-甲苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-1-苄基-5-(2-甲氧基苄烯)-4-(2-甲氧苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-1-己基-5-(3-甲基苄烯)-4-(3-甲苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-1-己基-5-(2-甲氧基苄烯)-4-(2-甲氧苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-5-(3-甲基苄烯)-1-((四氢-2-呋喃)甲基)-4-(3-甲苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮；(Z)-5-(2-甲氧基苄烯)-1-((四氢-2-呋喃)甲基)-4-(2-甲氧苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：马淑涛，刘志阳，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37