一种不对称合成(R)-西那卡塞的方法技术

本发明专利技术公开了一种不对称合成(R)‑西那卡塞的新方法。该方法以外消旋的2‑溴丙酸(4‑甲氧基苄基)酯为起始原料，在CoI2和手性配体的催化下与2‑萘基溴化锌发生不对称Negishi交叉偶联反应，生成(R)‑2‑(1‑萘基)丙酸(4‑甲氧基苄基)酯，然后经LiOH还原，与草酰氯生成(R)‑2‑(1‑萘基)丙酰氯，再与氨水反应生成(R)‑2‑(1‑萘基)丙酰胺，接着经过霍夫曼降解得到(R)‑1‑萘乙胺，然后与3‑(三氟甲基)苯丙酸反应生成(R)‑N‑(1‑萘乙基)‑3‑(3‑三氟甲基苯基)丙酰胺，最后经LiAlH4还原得到(R)‑西那卡塞。本发明专利技术首次利用钴催化的不对称Negishi交叉偶联反应构建(R)‑西那卡塞的手性中心，反应条件温和，对环境友好，产物光学纯度高(>99％ee)。

A Method for Asymmetric Synthesis of (R) - Sinakase

The invention discloses a new method for asymmetric synthesis (R) In this method, racracemic 2-bromopropionic acid (4 methoxybenzyl) ester (4 methoxypropionic acid (4 methoxybenzyl) ester was used as starting material, catalyzed by CoI 2 and chiral ligands, and 2 naphthenyl zinc bromide 2 2 (1 naphthalyl) propionic acid (4 methoxybenbenzyl) propionic acid (4 methoxybenzyl) ester was synthesized by the LiOH reduction with oxoxoxacyl chloride to produce (R) 2 (1 (1 nap2. (1) Naphthalene propylamide is then degraded by Hoffmann to (R)1 The chiral center of (R)

【技术实现步骤摘要】
一种不对称合成(R)-西那卡塞的方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种新的不对称合成(R)-西那卡塞的方法。
技术介绍
(R)-西那卡塞(Cinacalcet，式1)是一种第二代拟钙剂，其盐酸盐临床主要用于治疗持续性甲状旁腺功能亢进与肾移植后甲状旁腺功能亢进，维持病人正常的血清钙水平与血液中甲状旁腺激素水平(Carrasco,F.R.；Perez-Flores,I.；Calvo,N.；Ridao,N.；Sanchez,A.；BarrientosTransplant.Proc.2009,41,2385-2387.)。由于(R)-西那卡塞具有重要的生理活性，目前已有许多学者对其合成方法进行了研究。合成(R)-西那卡塞的关键是构建手性叔碳中心。目前，获得(R)-西那卡塞主要有外消旋体拆分法、酶催化法与不对称催化法。(1)外消旋体拆分法主要包括利用(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸对外消旋西那卡塞进行动力学拆分(Rao,D.R.；Kankan,R.N.；Birari,D.；PatWO2010010359,2010,1,28.)，以及利用(-)-酒石酸或(-)-扁桃酸对外消旋萘乙胺(合成西那卡塞的重要中间体)进行动力学拆分(Dwivedi,S.P.D.；Prasad,A.；Desai,J.A.；Naik,A.V.；PatWO2014178068,2014,11,6.Kankan,R.N.；Rao,D.R.；Birari,D.R.；Curtis,P.A.；PatWO2010100429,2010,9,10.)(2)酶催化法主要是利用转氨酶催化的1-乙酰基萘的不对称氨化反应以及酮还原酶催化的1-乙酰基萘的生物还原反应，构建(R)-西那卡塞的手性叔碳中心(Marx,L.；Rios-Lombardia,N.；Farnberger,J.F.；Kroutil,W.；Benitez-Mateos,A.I.；Lopez-Gallego,F.；Moris,F.；Gonzalez-Sabin,J.；Berglund,P.Adv.Synth.Catal.2018,360,2157-2165.)。(3)不对称催化法主要包括利用铑催化的脂肪亚胺的不对称芳基化反应(Kato,N.；Shirai,T.；Yamamoto,Y.Chem.-Eur.J.2016,22,7739-7742.)，与酮的不对称还原氨化反应(Pan,Z.；Shen,L.；Song,D.；Xie,Z.；Ling,F.；Zhong,W.J.Org.Chem.2018,83,11502-11509.)，构建(R)-西那卡塞的手性叔碳中心。虽然关于(R)-西那卡塞的不对称合成研究已有一些成功的事例，但依然存在需要酶试剂、反应条件苛刻等一些问题。因此，研究高效的、对环境友好的、反应条件温和的不对称合成(R)-西那卡塞的方法具有重要的理论意义与巨大的应用价值。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一新的不对称合成(R)-西那卡塞的方法。该方法以外消旋的2-溴丙酸(4-甲氧基苄基)酯(1)为起始原料，在CoI2和手性配体L1的催化下与2-萘基溴化锌(2)发生不对称Negishi交叉偶联反应，生成(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)，然后经LiOH还原，与草酰氯生成(R)-2-(1-萘基)丙酰氯，再与氨水反应生成(R)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)，接着经过霍夫曼降解得到(R)-1-萘乙胺(5)，然后与3-(三氟甲基)苯丙酸(6)反应生成(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺(7)，最后经LiAlH4还原得到(R)-西那卡塞。本专利技术首次利用钴催化的不对称Negishi交叉偶联反应构建(R)-西那卡塞的手性中心，反应条件温和，对环境友好，产物光学纯度高(>99％ee)。本专利技术不对称合成(R)-西那卡塞的合成路线参见式2。本专利技术不对称合成(R)-西那卡塞的方法包括如下步骤。(1)(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)的合成氩气保护下，在镁屑中加入无水THF与少量1-溴萘。小心加热引发反应，缓慢滴加1-溴萘的THF溶液，回流反应，制得1-萘基溴化镁。氩气保护下，在ZnBr2中加入无水THF与自制的1-萘基溴化镁，室温反应，制得1-萘基溴化锌(2)。氩气保护下，在CoI2中加入无水THF与手性配体L1的THF溶液，室温反应。加入2溴丙酸(4-甲氧基苄基)酯(1)，将混合物温度降至-25℃，滴入自制的1-萘基溴化锌(2)，在-25℃下反应。淬灭反应，分液，萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，得到(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)。(2)(R)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)的合成0℃下，在(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)的甲醇与THF溶液中，加入LiOH的H2O溶液，室温反应。结束反应后，在0℃下酸化，经萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩得到(R)-2-(1-萘基)丙酸粗品。在(R)-2-(1-萘基)丙酸粗品中加入CH2Cl2与DMF，搅拌溶解，在0℃下滴入草酰氯。室温反应，制得(R)-2-(1-萘基)丙酰氯粗品溶液。将(R)-2-(1-萘基)丙酰氯粗品溶液温度降至0℃，滴加氨水，搅拌反应。反应结束后，经萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化得到(R)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)。(3)(R)-1-萘乙胺(5)的合成在(R)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)的乙腈与水溶液中，加入双(三氟乙酰氧基)碘苯，室温反应。反应结束后，经萃灭，洗涤，分液，碱化，萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，得到(R)-1-萘乙胺(5)。(4)(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺(7)的合成0℃下，在3-(三氟甲基)苯丙酸(6)的二氯甲烷与DMF溶液中，加入草酰氯，室温反应。减压浓缩，得到(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯粗品。0℃下，在(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯粗品的二氯甲烷溶液中，加入吡啶和(R)-1-萘乙胺(5)，搅拌反应。反应结束后，经萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺(7)，最后用重结晶法提高光学纯度。(5)(R)-西那卡塞的合成氩气保护下，在LiAlH4中加入THF，搅拌均匀，在0℃下滴加(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺的THF溶液，室温反应。反应结束后，萃灭反应，分液，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，得到(R)-西那卡塞。具体实施方式实施例1(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)的合成称取镁屑(0.73g,30mmol)于100mL史莱克瓶中，80℃下抽真空干燥30min。氩气保护下，冷却至室温，加入无水THF(30mL)。通过恒压滴液漏斗滴入1-溴萘(1.04g,5mmol)的THF溶液(5mL)，小心加热引发反应，缓慢滴加1-溴萘(4.15g,20mmol)的THF溶液(20mL)。继续加热回流反应2h，制得1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种不对称合成(R)‑西那卡塞的方法，其特征在于：以外消旋的2‑溴丙酸(4‑甲氧基苄基)酯为起始原料，在CoI2和手性配体的催化下与2‑萘基溴化锌发生不对称Negishi交叉偶联反应，生成(R)‑2‑(1‑萘基)丙酸(4‑甲氧基苄基)酯，然后经LiOH还原，与草酰氯生成(R)‑2‑(1‑萘基)丙酰氯，再与氨水反应生成(R)‑2‑(1‑萘基)丙酰胺，接着经过霍夫曼降解得到(R)‑1‑萘乙胺，然后与3‑(三氟甲基)苯丙酸反应生成(R)‑N‑(1‑萘乙基)‑3‑(3‑三氟甲基苯基)丙酰胺，最后经LiAlH4还原得到(R)‑西那卡塞。

【技术特征摘要】
1.一种不对称合成(R)-西那卡塞的方法，其特征在于：以外消旋的2-溴丙酸(4-甲氧基苄基)酯为起始原料，在CoI2和手性配体的催化下与2-萘基溴化锌发生不对称Negishi交叉偶联反应，生成(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯，然后经LiOH还原，与草酰氯生成(R)-2-(1-萘基)丙酰氯，再与氨水反应生成(R)-2-(1-萘基)丙酰胺，接着经过霍夫曼降解得到(R)-1-萘乙胺，然后与3-(三氟甲基)苯丙酸反应生成(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺，最后经LiAlH4还原得到(R)-西那卡塞。2.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-西那卡塞的方法，其特征在于合成(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯的方法为：氩气保护下，在CoI2中加入无水THF与手性配体L1的THF溶液，室温反应；加入2溴丙酸(4-甲氧基苄基)酯，将混合物温度降至-25℃，滴入自制的1-萘基溴化锌，在-25℃下反应；淬灭反应，分液，萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，得到(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王敏，高子东，钟江春，刘飞鹏，周云，王雪扬，魏思媛，莫彬瑞，边庆花，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京,11