甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：在有机溶剂中，还原剂和催化剂存在下，将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应，得到雷沙吉兰中间体III；步骤2：在有机溶剂中，将步骤1得到的雷沙吉兰中间体III与甲磺酸进行成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰I即可。本发明专利技术的制备方法不使用副反应较多的胺基烷基化反应，制得的甲磺酸雷沙吉兰I纯度高、达到原料药要求，纯度大于99.5％、最大单一杂质小于0.10％、收率高、生产成本低，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法
本专利技术涉及甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法。
技术介绍
甲磺酸雷沙吉兰(Rasagilinemesilate，I)由以色列梯瓦(Teva)制药工业公司研发，分别于2005年2月21日首次获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市和2006年5月16日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，由梯瓦上市销售，商品名为Azilect。甲磺酸雷沙吉兰为不可逆性单胺氧化酶抑制剂，通过选择性抑制单胺氧化酶可以减少多巴胺的分解，提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状。该药作为单一疗法(无需左旋多巴胺)或作为辅助疗法(联合左旋多巴胺)，用于治疗特发性帕金森病。甲磺酸雷沙吉兰与司来吉兰(第一代单胺氧化酶抑制剂，包括思吉宁、咪哆吡、金思平等)相比抑制作用强5～10倍，对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用。另外，雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质，副作用小，更重要的是，该药有一定的症状缓解的作用，并有较多证据证明这类药物有一定的神经保护的作用。现有技术条件下的已经公开报道的甲磺酸雷沙吉兰合成方法有专利文献CN本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：步骤1：在有机溶剂中，还原剂和催化剂存在下，将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应，得到雷沙吉兰中间体III；

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：步骤1：在有机溶剂中，还原剂和催化剂存在下，将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应，得到雷沙吉兰中间体III；步骤2：在有机溶剂中，将步骤1得到的雷沙吉兰中间体III与甲磺酸进行成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰I即可；2.如权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；和/或，步骤1中，所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值为3mL/g～20mL/g；和/或，步骤1中，所述的还原剂为三苯基硅烷、二苯基硅烷和二苯基甲基硅烷中的一种或多种；和/或，步骤1中，所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为1.5～10；和/或，步骤1中，所述的催化剂为双邻氯苯基硼酸和/或双邻氟苯基硼酸；和/或，步骤1中，所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.01～1.0；和/或，步骤1中，所述的还原反应的温度为0℃～40℃；和/或，步骤1中，所述的还原反应的时间为12小时～48时；和/或，步骤1在保护气体保护下进行；和/或，步骤1采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，淬灭反应，萃取、洗涤、调节pH10-12，萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂得到雷沙吉兰中间体III。3.如权利要求2所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的芳烃类溶剂为甲苯、苯、乙苯和二甲苯中的一种或多种；和/或，步骤1中，所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值为5mL/g～10mL/g；和/或，步骤1中，所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为2～4；和/或，步骤1中，所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.03～0.2；和/或，步骤1中，所述的还原反应的温度为10℃～25℃；和/或，步骤1中，所述的还原反应的时间为18小时～36时；和/或，当所述的步骤1在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；和/或，所述的雷沙吉兰中间体III不经进一步纯化直接用于下一步反应。4.如权利要求3所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值为5mL/g、7.5mL/g或10mL/g；和/或，步骤1中，所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为2.5、3.2或4；和/或，步骤1中，所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.05、0.10或0.07；和/或，步骤1中，所述的还原反应的温度为10℃～15℃、20℃～25℃或15℃～20℃；和/或，步骤1中，所述的还原反应的时间为18小时或24小时。5.如权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；和/或，步骤2中，所述的甲磺酸与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.8～1.5；和/或，步骤2中，所述的成盐反应的温度为50℃～90℃；和/或，步骤2中，所述的成盐反应的时间为30分钟～10小时；和/或，步骤2采用以下步骤：将甲磺酸加入到雷沙吉兰中间体III与有机溶剂形成的混合物中，进行成盐反应，得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I即可；和/或，步骤2采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却，过滤，洗涤，干燥得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I。6.如权利要求5所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的醇类溶剂为异丙醇；和/或，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，于冲冲，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31