使用TNFα拮抗剂治疗干眼症的方法技术

本披露涉及用于治疗干眼症(DED)的新颖预测方法和个性化疗法。具体地，本披露涉及基于遗传倾向于对用TNFα拮抗剂治疗具有有利响应的患者，通过选择性地给予患者TNFα拮抗剂(例如TNFα抗体，如LME636)，治疗患有DED的患者的方法。本文还披露了用于预测患有DED的患者将响应用TNFα拮抗剂(例如TNFα抗体，如LME636)治疗的可能性的可传输形式信息、诊断方法和试剂盒。

Treatment of xerophthalmia with TNFalpha antagonist

This disclosure relates to novel prediction methods and personalized therapies for the treatment of dry eye disease (DED). Specifically, this disclosure relates to the treatment of patients with DED by selectively giving TNF alpha antagonists (e.g. TNF alpha antibodies, such as LME636) to patients who are genetically inclined to respond favourably to treatment with TNF alpha antagonists. This article also discloses transmissible form information, diagnostic methods and kits for predicting the likelihood that patients with DED will respond to treatment with TNF alpha antagonists, such as TNF alpha antibodies, such as LME636.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用TNFα拮抗剂治疗干眼症的方法
本披露涉及用于治疗患有干眼症的患者的预测方法、个性化疗法、试剂盒、可传输形式信息和方法。
技术介绍
干眼症(DED)是一种泪液和眼表面的常见和多因素疾病，其特征在于眼表面炎症和泪膜的渗透压增加(渗透压增加导致不适、视觉障碍和泪膜不稳定的症状)(LienertJP,TarkoL,UchinoM,ChristenWG,SchaumbergDA.(2016)Long-termNaturalHistoryofDryEyeDiseasefromthePatient'sPerspective[从患者角度看干眼症的长期自然史]，Ophthalmology[眼科学]，123(2):425-33)。唯一可用的药物治疗是局部环孢菌素，它是一种抗炎剂并且被批准用于增加泪液产生。类固醇也用于治疗DED，但由于副作用而禁忌长期使用。对于更严重形式的DED，推荐血清泪液和巩膜隐形眼镜。然而，这些治疗方法都没有完全解决DED的根本原因(MarshallLL,RoachJM.(2016)TreatmentofDryEyeDisease[干眼症的治疗]，ConsultPharm[顾问药师]，2016；31(2):96-106)。干眼症，也称为干燥性角膜结膜炎，是一种常见的眼科疾病，每年影响数百万人。由于生育能力停止后的激素变化，这种病症在绝经后女性中尤为普遍。干眼症可能以不同的严重程度危害个体。在轻微的情况下，患者可能经历灼热感，干燥感和持续性刺激(如通常由卡在眼睑和眼表面之间的小体引起)。在严重的情况下，视力可能会实质性受损。其他疾病，如舍格伦综合征和瘢痕性类天疱疮，也可能导致干眼症。据报道，与屈光手术相关的干眼症的一过性症状在一些情况下在手术后持续六周至六个月或更长时间。虽然看起来干眼症可能由许多不相关的致病原因导致，但所有并发症的表现都有共同的影响，即眼前泪膜的破裂，其导致眼表面的暴露、脱水和导致以上概述的许多症状的细胞因子产生(Lemp,ReportoftheNationalEyeInstitute/IndustryWorkshoponClinicalTrialsinDryEyes[国家眼科研究所报告/干眼临床试验行业研讨会]，TheCLAOJournal[眼科接触镜协会杂志]，第21卷，第4期，第221-231页，(1995))。从业者已经采取了若干种方法来治疗干眼症。一种常见的方法是使用全天滴注的所谓的人工泪液来补充和稳定眼睛泪膜。其他方法包括使用促进泪液保留(例如泪点塞)或刺激内源性泪液产生的眼用嵌入剂。泪液替代方法的实例包括使用缓冲的等渗盐水溶液，含有水溶性聚合物的水溶液，该聚合物使溶液更粘稠，并且因此不易从眼睛脱落。泪膜稳定也可以通过提供泪膜的一种或多种组分(如磷脂和油)来尝试。已经显示磷脂组合物可用于治疗干眼症；参见，例如，McCulley和Shine，Tearfilmstructureanddryeye[泪膜结构与干眼症]，Contactologia，第20(4)卷，第145-49页(1998)；以及Shine和McCulley，Keratoconjunctivitissiccaassociatedwithmeibomiansecretionpolarlipidabnormality[与睑板腺分泌极性脂质异常有关的干燥性角膜结膜炎]，ArchivesofOphthalmology[眼科学文献]，第116(7)卷，第849-52页(1998)。另一种方法涉及提供润滑物质代替人工泪液。例如，美国专利号4,818,537(Guo)披露了使用基于脂质体的润滑组合物，以及美国专利号5,800,807(Hu等人)披露了用于治疗干眼症的含有甘油和丙二醇的组合物。虽然这些方法取得了一些成功，然而仍然存在干眼症治疗中的问题，因为使用泪液替代品虽然暂时有效，但通常需要在患者清醒的时间内重复应用。患者在一天中必须使用人工泪液十到二十次并不罕见。这样的操作不仅麻烦且耗时，而且还可能非常昂贵。除了上述主要针对与干眼症相关的症状的姑息性缓解的努力之外，还致力于针对治疗引起这些症状的生理条件的方法和组合物。例如，美国专利号5,041,434(Lubkin)披露了使用性类固醇(如结合雌激素)来治疗绝经后女性的干眼症；美国专利号5,290,572(MacKeen)披露了使用细分散的钙离子组合物来刺激眼前泪膜的产生。治疗干眼症的根本原因的这些努力聚焦于治疗相关眼组织的炎症和睑板腺功能障碍。已经披露了用于这类治疗干眼症患者的各种类型的药剂的用途，这些药剂包括类固醇(例如，美国专利号5,958,912；Marsh等人，Topicalnonpreservedmethylprednisolonetherapyforkeratoconjunctivitissiccainsyndrome[针对舍格伦综合征的干燥性角膜结膜炎的局部非保守甲基强的松龙疗法]，Ophthalmology[眼科学]，106(4):811-816(1999)；和Pflugfelder等人，美国专利号6,153,607)、细胞因子释放抑制剂(Yanni，J.M.等人，WO00/03705A1)、环孢菌素A(Tauber,J.Adv,Exp.Med.Biol[实验医学与生物学进展]1998,438(LacrimalGland,TearFilm,andDryEyeSyndromes2[泪腺、泪膜和干眼综合征2])，969)和粘液分泌促进物质(mucosecretatogue)，如15-HETE(Yanni等人，美国专利号5,696,166)。在许多研究中已经报道了在受影响组织中炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子α(TNF-α))的升高(MassingaleML,LiX,VallabhajosyulaM,ChenD,WeiY等人，(2009)Analysisofinflammatorycytokinesinthetearsofdryeyepatients[干眼症患者泪液中炎性细胞因子的分析]，Cornea[角膜]28(9):1023-7；ChenY,ZhangX,YangL,LiM,LiB等人，(2014),DecreasedPPAR-γexpressionintheconjunctivaandincreasedexpressionofTNF-αandIL-1βintheconjunctivaandtearfluidofdryeyemice[结膜中PPAR-γ表达的减少以及干眼症小鼠的结膜和泪液中TNF-α和IL-1β表达的增加]，MolMedRep[分子医学报告]9(5):2015-23)。还观察到泪液或结膜组织中TNFα水平与DED临床严重程度之间的相关性(LeeSY,HanSJ,NamSM,YoonSC,AhnJM等人，(2013)Analysisoftearcytokinesandclinicalcorrelationsinsyndromedryeyepatientsandsyndromedryeyepatients[舍格伦综合征干眼症患者和非舍格伦综合征干眼症患者的泪液细胞因子与临床相关性的分析]，AmJOphthalmol[美国眼科学本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种选择性治疗患有干眼症(DED)的患者的方法，该方法包括基于具有DED应答标记物的该患者选择性地给予该患者治疗有效量的TNFα拮抗剂，其中该DED应答标记物是rs1800693应答等位基因。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.20 US 62/352,0911.一种选择性治疗患有干眼症(DED)的患者的方法，该方法包括基于具有DED应答标记物的该患者选择性地给予该患者治疗有效量的TNFα拮抗剂，其中该DED应答标记物是rs1800693应答等位基因。2.一种用TNFα拮抗剂选择性治疗患有干眼症(DED)的患者的方法，该方法包括：a)基于具有DED应答标记物的患者选择用该TNFα拮抗剂进行治疗的患者；以及b)此后，给予该患者治疗有效量的该TNFα拮抗剂；其中该DED应答标记物是rs1800693应答等位基因。3.一种用TNFα拮抗剂选择性治疗患有干眼症(DED)的患者的方法，该方法包括：a)测定来自该患者的生物样本中的DED应答标记物；以及b)此后，基于来自具有该DED应答标记物的患者的生物样本，选择性地给予该患者治疗有效量的TNFα拮抗剂；其中该DED应答标记物是rs1800693应答等位基因。4.一种用TNFα拮抗剂选择性治疗患有干眼症(DED)的患者的方法，该方法包括：a)测定来自该患者的生物样本中的DED应答标记物；b)此后，基于来自具有该DED应答标记物的患者的生物样本，选择用该TNFα拮抗剂进行治疗的患者；以及c)此后，给予该患者治疗有效量的该TNFα拮抗剂；其中该DED应答标记物是rs1800693应答等位基因。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中测定步骤包括测定该生物样本中该DED应答标记物的核酸产物、该DED应答标记物的多肽产物，或该DED应答标记物的等效遗传标记物。6.根据权利要求5所述的方法，其中测定步骤包括测定该生物样本中该DED应答标记物的基因组序列。7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中该生物样本选自下组，该组由以下组成：滑液、血液、血清、粪便、血浆、尿液、泪液、唾液、脑脊液、白细胞样本和组织样本。8.根据权利要求3-7中任一项所述的方法，其中测定步骤包括选自下组的技术，该组由以下组成：RNA印迹分析、聚合酶链反应(PCR)、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、基于TaqMan的测定、直接测序、动态等位基因特异性杂交、高密度寡核苷酸SNP阵列、限制性片段长度多态性(RFLP)测定、引物延伸测定、寡核苷酸连接酶测定、单链构象多态性分析、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、变性高效液相色谱、高分辨率熔解曲线分析、DNA错配结合蛋白测定、毛细管电泳、DNA印迹、免疫测定、免疫组织化学、ELISA、流式细胞术、蛋白质印迹、HPLC和质谱。9.一种用于治疗患有干眼症(DED)的患者的TNFα拮抗剂，其特征在于，基于所述具有DED应答标记物的患者，给予该患者治疗有效量的该TNFα拮抗剂，其中该DED应答标记物是rs1800693应答等位基因。10.一种用于治疗患有干眼症(DED)的患者的TNFα拮抗剂，其特征在于：a)基于具有DED应答标记物的患者，选择用该TNFα拮抗剂进行治疗的患者；以及b)此后，给予该患者治疗有效量的该TNFα拮抗剂，其中该DED应答标记物是rs1800693应答等位基因。11.一种用于治疗患有干眼症(DED)的患者的TNFα拮抗剂，其特征在于：a)测定来自该患者的生物样本中的DED应答标记物；以及b)基于来自具有该DED应答标记物的患者的生物样本，选择性地给予该患者治疗有效量的该TNFα拮抗剂，其中该DED应答标记物是rs1800693应答等位基因。12.一种用于治疗患有干眼症(DED)的患者的TNFα拮抗剂，其特征在于：a)测定来自该患者的该生物样本中的DED应答标记物；b)基于来自具有该DED应答标记物的患者的生物样本，选择用TNFα拮抗剂治疗的患者；以及c)选择性地给予该患者治疗有效量的该...

【专利技术属性】
技术研发人员：何云生，C·莱斯纳，M·沃尔德，G·韦斯格伯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH