氘代光学异构体及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供由结构式结构式Ia和Ib所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，及其在制备治疗抑郁症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
氘代光学异构体及其医药用途
本专利技术涉及具有抗抑郁作用的氘代光学异构体及其非毒性药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述氘代光学异构体及其药物组合物用于制备抗抑郁药物的用途。
技术介绍
随着人类生活节奏的加快和以及社会压力的增加，导致抑郁症患病率逐年攀升，并呈现出明显的年轻化趋势，因此对高效安全的抗抑郁药的需求也日益增加。
技术实现思路
本专利技术提供结构式Ia和Ib所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8中必须至少有一个为D。本专利技术还提供结构式Ia和Ib所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分、以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。本专利技术还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物，在制备治疗抑郁症的药物中的用途。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。参考实施例1(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(7a)的制备参考实施例1.13-氟邻苯二酚(2)的合成在氮气保护下，于600mL无水四氢呋喃中加入16mL邻氟苯酚，35gMgCl2，50mL三乙胺及16g多聚甲醛，加热回流反应4h。冷至室温，滴加500mL0.05mol/L的NaOH溶液，待所有组分溶解后滴加72mL30％的双氧水，反应2h；再加入70mL30％的H2O2，搅拌反应6h。然后滴加1.0mol/L的盐酸，调pH为4-5，用二氯甲烷萃取，将萃取液以80％Na2S2O3水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除有机溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，以二氯甲烷进行洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到类白色的结晶状固体7.5g，中间体2。参考实施例1.24-氟苯并[1，3]二氧五环(3)的合成在氮气保护下，于300mLDMF中加入7.2g中间体2，充分搅拌溶解，加入68g氟化铯，搅拌15min。升温至60℃，滴加31.5mL二溴甲烷，滴毕，升温至110℃，反应约5h；将反应液倒入600mL冰水中，用乙酸乙酯300mL×3萃取，合并有机相，用蒸馏水洗涤两遍，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，将残留物用硅胶柱层析分离，以石油醚∶二氯甲烷＝3∶1进行洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到4.9g中间体3，产率60％。参考实施例1.3(R)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5a)的制备将6.6g4a加入50mL无水DMSO中，充分搅拌溶解，随后加入1.3gNaH，升温至60℃，剧烈搅拌0.5h左右，直至反应液澄清；加入1.2g苯甲酸钾，搅拌20min；滴加4.5g中间体3溶于8.0mLDMSO的溶液，滴毕，保持60℃反应约8h，将反应液倒入至50mL冰水中，用稀盐酸(0.50mol/L)调pH为4.5，用石油醚50mL×3萃取；将水相用25％的氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶1∶1∶0.05)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得中间体5a8.9g。参考实施例1.4[(R)-3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯酯(6a)的制备将8.0g中间体5a和6.4mL二异丙基乙基胺加于180mL甲苯中充分搅拌，升温至50℃；滴加4.5mL氯甲酸苯酯溶于15.0mL甲苯的溶液，滴毕，控温55-60℃反应2.5h，加入90mL5％碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30min，分出有机层，再用5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次，蒸馏水洗至中性，减压蒸除甲苯，得中间体6a，直接用于下步反应。参考实施例1.5(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(7a)的合成将上步得到的中间体6a加于200mLDMSO中，充分搅拌；滴加5gNaOH溶于30mL水的溶液，滴毕升温至55-60℃控温反应14h。将反应液倒入400mL冰水中，冰盐浴下用1.5mol/L的盐酸调pH为4-5；用石油醚200mL×2萃取；将水相用25％氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶2∶2∶0.1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得5.6g7a。取2.0g7a溶于20.0mL乙酸乙酯中，搅拌充分溶解，于0-50℃，滴加浓盐酸，搅拌至无固体析出为止，将固体滤出，用少量丙酮洗涤滤饼2次，真空干燥得到白色粉末状固体2.21g，即为7a·HCl。熔点：132-133℃；比旋光度(C＝1，甲醇)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.24(brs，2H)；7.52(d，1H)；7.20(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.70(t，1H)；6.63(d，1H)；6.57(d，1H)；5.99(d，2H)；5.88(m，1H)；3.08(m，2H)；2.53(s，3H)；2.43(m，1H)；2.22(m，1H)。参考实施例2(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(7b)盐酸盐的制备参考实施例2.1(S)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5b)的制备将3.5g4b加入到20mL无水DMSO中，充分搅拌溶解，随后分批加入0.7gNaH，升温至60℃，剧烈搅拌0.5h左右，直至反应液澄清；加入0.6g苯甲酸钾，搅拌20min；滴加4g4-氟苯并[1，3]二氧戊环(3)溶于5mLDMSO的溶液，滴毕，保持60℃反应约8h，将反应液倒入至20mL冰水中，用稀盐酸(0.5mol/L)调pH为4.5，用石油醚萃取3次；将水相用25％的氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，再用无水硫酸钠干燥.滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶1∶1∶0.05)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得中间体5b4.8g。参考实施例2.2[(S)-3-(苯并[1，3]二氧戊环-4基氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯酯(6b)的制备将4.6g中间体5b和3.3mL二异丙基乙基胺加于90mL甲苯中，充分搅拌，升温至50℃；滴加2.4mL氯甲酸苯酯溶于10mL甲苯的溶液，滴毕，控温55-60℃反应2.5h左右，TLC监测反应完全后加入60mL5％碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30min，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式Ia和Ib所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.结构式Ia和Ib所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8中必须至少有一个为D。2.权利要求1的化合物，选自如下结构及其非毒性药...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建明，杨家俊，
申请(专利权)人：泰州华元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32