一种头孢替坦侧链的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢替坦侧链的合成方法，以丙二腈和二硫化碳为原料，其合成路线如下：

【技术实现步骤摘要】
一种头孢替坦侧链的合成方法
本专利技术属于药物合成
，特别涉及一种头孢替坦侧链的合成方法。
技术介绍
头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性，它阻断细菌细胞壁粘肽的合成，从而发挥其抗菌活性。它的侧链之一3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，目前在国内没有生产，而国外已经有客户在国内寻求该产品。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种头孢替坦侧链3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的合成方法，以满足国内、外供应需求。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种头孢替坦侧链的合成方法，所述头孢侧链为3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，其创新点在于：所述合成方法包括如下步骤：(1)2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)的制备：S1：在反应容器中依次加入甲醇和氢氧化钾，然后搅拌至固体全部溶解；S2：将上述溶液冷却至10～20℃，然后滴加丙二腈，滴加完后，控制在15～20℃下搅拌3～4h，接着滴加二硫化碳；S3：二硫化碳滴加结束后，降温至10～15℃，并在10～15℃下搅拌4～6h，然后过滤，滤饼用丙酮洗涤，并在45～55℃减压干燥11～13h，得2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)；其中，2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)制备的方程式如下：(2)3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐的制备：S1：在反应容器中依次加入甲醇、水和2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)，然后搅拌至固体全部溶解；S2：将上述溶液冷却至-5～5℃，然后控至0～5℃下滴加双氧水，滴完搅拌4～6h，然后降温至-5～2℃，并在-5～2℃下滴加氢氧化钾的甲醇溶液；S3：氢氧化钾的甲醇溶液滴加结束后，控温≤60℃，将反应液浓缩，浓缩结束后降至室温，然后加入乙醇，搅拌1～2h，再滴加四氢呋喃，并搅拌3～4h，过滤，滤饼用乙醇和四氢呋喃的混合溶液洗涤，并在45～55℃减压干燥11～13h，得3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐；其中，3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐制备的方程式如下：(3)3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的制备：S1：在反应容器中依次加入水和氢氧化钾，然后搅拌至固体全部溶解；S2：向上述溶液中加入3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐，升温至60～63℃，并搅拌2～3h，然后降至室温，再滴加甲醇，并静置3～4h，生成沉淀物；S3：将生成的沉淀物用硅藻土过滤器过滤，控温≤60℃将滤液减压浓缩，然后降至室温，然后加入甲醇和乙醇，并室温搅拌4～6h，然后过滤得滤饼；S4：用甲醇和乙醇的混合溶液洗涤滤饼，并在45～55℃减压干燥11～13h，得3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐；其中，3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐制备的方程式如下：进一步地，所述制备过程中采用的氢氧化钠均选用质量浓度百分比为92～98％的氢氧化钠。进一步地，所述步骤(2)中，乙醇和四氢呋喃的混合溶液中乙醇和四氢呋喃的体积比为1:1。进一步地，所述步骤(3)中，甲醇和乙醇的混合溶液中甲醇和乙醇的体积比为1:1。本专利技术的优点在于：本专利技术头孢替坦侧链3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的合成方法，以丙二腈和二硫化碳为原料，原辅料都比较大众化，没有冷门的化工原料，且没有特殊的、危险的化学反应，反应条件也比较温和，无需高温、高压、深冷等反应条件，因为原料比较大众化，因此制备成本低，收率也处于较高的水平，收率可达83％，能够满足国内、外供应需求。具体实施方式下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例本实施例头孢替坦侧链的合成方法，头孢侧链为3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，该合成方法包括如下步骤：(1)2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)的制备：S1：在反应容器中依次加入甲醇850ml和质量浓度百分比为95％氢氧化钾426g，然后搅拌至固体全部溶解；S2：将上述溶液冷却至15℃，然后滴加丙二腈350g，滴加完后，控制在15～20℃下搅拌3.5h，接着滴加二硫化碳496g；S3：二硫化碳滴加结束后，降温至10℃，并在10～15℃下搅拌5h，然后过滤，滤饼用1200ml丙酮洗涤，并在50℃减压干燥12h，得636g2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)；其中，2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)制备的方程式如下：(2)3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐的制备：S1：在反应容器中依次加入甲醇1260ml、水1260ml和2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)636g，然后搅拌至固体全部溶解；S2：将上述溶液冷却至0℃，然后控至0～5℃下滴加双氧水424g，滴完搅拌5h，然后降温至-5℃，并在-5～2℃下滴加质量浓度百分比为95％氢氧化钾368g的甲醇溶液；S3：氢氧化钾的甲醇溶液滴加结束后，控温≤60℃，将反应液浓缩至950ml，浓缩结束后降至室温，然后加入乙醇4500ml，搅拌1h，再滴加四氢呋喃，并搅拌3h，过滤，滤饼用500ml乙醇和500ml四氢呋喃的混合溶液洗涤，并在50℃减压干燥12h，得518g3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐；其中，3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐制备的方程式如下：(3)3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的制备：S1：在反应容器中依次加入水977ml和质量浓度百分比为95％氢氧化钾324g，然后搅拌至固体全部溶解；S2：向上述溶液中加入3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐518g，升温至60～63℃，并搅拌2.5h，然后降至室温，再滴加甲醇5900ml，并静置3h，生成沉淀物；S3：将生成的沉淀物用硅藻土过滤器过滤，控温≤60℃将滤液减压浓缩至930ml，然后降至室温，然后加入835ml甲醇和545ml乙醇，并室温搅拌5h，然后过滤得滤饼；S4：用300ml甲醇和300ml乙醇的混合溶液洗涤滤饼，并在50℃减压干燥12h，得292g3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，收率可达83％；其中，3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐制备的方程式如下：以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征以及本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢替坦侧链的合成方法，所述头孢侧链为3，5‑二硫酚‑4‑异噻唑甲酸三钾盐，其特征在于：所述合成方法包括如下步骤：(1)2，2‑二氰基乙烯‑1，1‑双(硫醇钾盐)的制备：S1：在反应容器中依次加入甲醇和氢氧化钾，然后搅拌至固体全部溶解；S2：将上述溶液冷却至10～20℃，然后滴加丙二腈，滴加完后，控制在15～20℃下搅拌3～4h，接着滴加二硫化碳；S3：二硫化碳滴加结束后，降温至10～15℃，并在10～15℃下搅拌4～6h，然后过滤，滤饼用丙酮洗涤，并在45～55℃减压干燥11～13h，得2，2‑二氰基乙烯‑1，1‑双(硫醇钾盐)；其中，2，2‑二氰基乙烯‑1，1‑双(硫醇钾盐)制备的方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种头孢替坦侧链的合成方法，所述头孢侧链为3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，其特征在于：所述合成方法包括如下步骤：(1)2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)的制备：S1：在反应容器中依次加入甲醇和氢氧化钾，然后搅拌至固体全部溶解；S2：将上述溶液冷却至10～20℃，然后滴加丙二腈，滴加完后，控制在15～20℃下搅拌3～4h，接着滴加二硫化碳；S3：二硫化碳滴加结束后，降温至10～15℃，并在10～15℃下搅拌4～6h，然后过滤，滤饼用丙酮洗涤，并在45～55℃减压干燥11～13h，得2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)；其中，2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)制备的方程式如下：(2)3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐的制备：S1：在反应容器中依次加入甲醇、水和2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)，然后搅拌至固体全部溶解；S2：将上述溶液冷却至-5～5℃，然后控至0～5℃下滴加双氧水，滴完搅拌4～6h，然后降温至-5～2℃，并在-5～2℃下滴加氢氧化钾的甲醇溶液；S3：氢氧化钾的甲醇溶液滴加结束后，控温≤60℃，将反应液浓缩，浓缩结束后降至室温，然后加入乙醇，搅拌1～2h，再滴加四氢呋喃，并搅拌3～4h，过滤，滤饼用乙醇和四氢呋喃的混合溶液洗涤，并在45...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志炎，
申请(专利权)人：南通康鑫药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32