联合治疗及其用途和方法技术

本文中公开了结合BCMA的抗原结合蛋白与结合免疫调节剂诸如PD‑1或OX40的抗原结合蛋白的组合、其药物组合物、其用途、以及包括施用所述组合的治疗方法，包括在癌症中的用途。

Combined therapy and its use and methods

Combinations of BCMA-binding antigen-binding proteins with binding immunomodulators such as PD_1 or OX40, their pharmaceutical compositions, their uses, and therapies including the use of the combination, including in cancer, are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联合治疗及其用途和方法对相关申请的交叉引用本申请要求于2015年12月1日提交的美国申请序列号62/261,481的优先权，其公开内容通过引用并入本文。序列表本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且通过引用将其全部内容并入本文。在2016年11月30日创建的所述ASCII拷贝命名为PB65987WO_SL.txt，并且大小为293,882字节。专利
本专利技术涉及组合，其包含抗BCMA抗原结合蛋白，包括针对人BCMA的单克隆抗体组合免疫调节剂如抗PD-1抗原结合剂和/或抗OX40抗原结合蛋白。此外，本专利技术涉及组合在治疗哺乳动物如人的癌症中的用途。专利技术背景包括癌症在内的过度增殖性疾病的有效治疗是肿瘤学领域的持续目标。一般而言，癌症是由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的脱调节造成的，并且特征在于具有无限生长、局部扩张和全身转移的潜力的恶性细胞的增殖。正常过程的脱调节包括信号转导途径的异常和对与正常细胞中发现的因子不同的因子的应答。免疫疗法是治疗过度增殖性疾病的一种方法。科学家和临床医生在开发各种癌症免疫疗法方面遇到的主要障碍是打破对自身抗原(癌症)的耐受性，以便引发强大的抗肿瘤应答，导致肿瘤消退。与靶向肿瘤的小分子和大分子试剂的传统开发不同，癌症免疫疗法靶向免疫系统的细胞，其具有产生效应起细胞的记忆库以诱导更持久的效果并使复发最小化的潜力。BCMA(CD269或TNFRSF17)是TNF受体超家族的成员。它是配体BAFF和APRIL的非糖基化整合膜受体。BCMA的配体也可以结合另外的受体：结合APRIL和BAFF的TACI(跨膜活化剂和钙调节剂以及亲环素配体相互作用剂)；以及对BAFF显示受限但高亲和力的BAFF-R(BAFF受体或BR3)。这些受体及其相应的配体一起调节体液免疫、B细胞发育和稳态的不同实施方案。BCMA的表达典型地局限于B细胞谱系并据报道在末端B细胞分化中增加。BCMA由人浆母细胞，来自扁桃体、脾和骨髓的浆细胞，而且还由扁桃体记忆B细胞以及由具有TACI-BAFFR低表型的生发中心B细胞表达(Darce等，2007)。BCMA在幼稚和记忆B细胞上几乎不存在(Novak等，2004a和b)。BCMA抗原在细胞表面上表达，因此可接近抗体，但也在高尔基体中表达。如由其表达概况提示，通常与B细胞存活和增殖相关的BCMA信号传导在B细胞分化的晚期以及长寿的骨髓浆细胞(O’Connor等，2004)和浆母细胞(Avery等，2003)的存活中是重要的。此外，由于BCMA以高亲和力结合APRIL，提示BCMA-APRIL信号传导轴在B细胞分化的后期阶段占优势，可能是最具生理学相关性的相互作用。结合BCMA并调节信号传导的抗原结合蛋白和抗体在本领域中是已知的并且公开为免疫疗法，例如用于癌症。PD-1配体PD-L1和PD-L2与T细胞上发现的PD-1受体的结合抑制T细胞增殖和细胞因子产生。PD-1配体的上调发生在一些肿瘤中，并且通过该途径的信号传导可以有助于抑制肿瘤的活性T细胞免疫监视。结合PD-1受体并阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用的抗原结合蛋白和抗体可以释放PD-1途径介导的对免疫应答(包括抗肿瘤免疫应答)的抑制。增强抗肿瘤T细胞功能和诱导T细胞增殖是治疗癌症的一种有力的新方法。目前销售三种免疫肿瘤学抗体(例如免疫调节剂)。认为抗CTLA-4(/伊匹单抗(ipilimumab))增强T细胞引发点时的免疫应答，并且认为抗PD-1抗体(/纳武单抗(nivolumab)和/帕姆单抗(pembrolizumab))在局部肿瘤微环境中起作用，通过减轻已经引发和活化的肿瘤特异性T细胞中的抑制性检查点。OX40(例如人OX40(hOX40)或hOX40R)是肿瘤坏死因子受体家族成员，其尤其表达于活化的CD4和CD8T细胞上。其功能之一是在这些细胞的分化和长期存活中。OX40的配体(OX40L)由活化的抗原呈递细胞表达。尽管在癌症治疗方面有许多新近的进展，但仍然需要对遭受癌症效应的个体进行更有效和/或增强的治疗。本文涉及组合用于增强抗肿瘤免疫的治疗方法的组合和方法满足此种需求。专利技术概述本专利技术提供了组合，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合免疫调节性靶物的抗原结合蛋白。免疫调节性靶物的实例包括PD-1和OX40。在另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白与细胞毒剂缀合作为免疫缀合物(例如抗体-药物缀合物(ADC))。细胞毒剂可以包括MMAE或MMAF，并且细胞毒剂可以通过接头，如瓜氨酸-缬氨酸或马来酰亚胺己酰基(maleimidocaproyl)与结合BCMA的抗原结合蛋白缀合。在一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是拮抗剂。在另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是IgG1单克隆抗体。在一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3、SEQ.ID.NO:200的CDRH3变体N99D或其变体的抗体。在另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是包含SEQ.ID.NO:1的CDRH1、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:3的CDRH3或SEQ.ID.NO:200CDRH3变体N99D、SEQ.ID.NO:4的CDRL1、SEQ.ID.NO:5的CDRL2、SEQ.ID.NO:6的CDRL3及其变体的抗体。在又一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是包含SEQIDNO:23的重链可变区和SEQIDNO:31的轻链可变区的抗体。本专利技术提供了组合，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合PD-1的抗原结合蛋白。在一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是拮抗剂。在另一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是IgG4单克隆抗体。在一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:201的CDRH1、SEQ.ID.NO:202的CDRH2、SEQ.ID.NO:203的CDRH3、SEQ.ID.NO:204的CDRL1、SEQ.ID.NO:205的CDRL2、SEQ.ID.NO:206的CDRL3及其变体。在又一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:207的重链可变区和SEQ.ID.NO:208的轻链可变区。在又一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是帕姆单抗、纳武单抗或与帕姆单抗或纳武单抗包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同源性的抗体。本专利技术提供了组合，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合OX40的抗原结合蛋白。在一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白是激动剂。在另一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白是IgG1单克隆抗体。在一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:219的CDRH1、SEQ.ID.NO:220的CDRH2、SEQ.ID.NO:221的CDRH3、SEQ.ID.NO:222的CDRL1、SEQ.ID.NO:223的CDRL2、SEQ.ID.NO:224的CDRL3及其变体。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合免疫调节性靶物的至少一种抗原结合蛋白。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.01 US 62/261,4811.组合，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合免疫调节性靶物的至少一种抗原结合蛋白。2.权利要求1的组合，其中所述免疫调节性靶物是PD1或OX40。3.前述权利要求中任一项的组合，其中所述结合BCMA的抗原结合蛋白与细胞毒剂缀合作为免疫缀合物，并且其中所述细胞毒剂是MMAE或MMAF。4.权利要求3的组合，其中所述细胞毒剂经由接头与所述结合BCMA的抗原结合蛋白缀合，并且其中所述接头为瓜氨酸-缬氨酸或马来酰亚胺己酰基。5.前述权利要求中任一项的组合，其中所述结合BCMA的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:200的CDRH3变体N99D。6.权利要求1-4的组合，其中所述结合BCMA的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3或其变体。7.权利要求1的组合，其中所述结合BCMA的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:1的CDRH1、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:200的CDRH3、SEQ.ID.NO:4的CDRL1、SEQ.ID.NO:5的CDRL2、SEQ.ID.NO:6的CDRL3或其变体。8.前述权利要求中任一项的组合，其中所述结合BCMA的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:23的重链可变区和SEQ.ID.NO:31的轻链可变区。9.权利要求2的组合，其中所述结合PD-1的抗原结合蛋白是帕姆单抗或纳武单抗。10.权利要求2的组合，其中所述结合OX40的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:219的CDRH1、SEQ.ID.NO:220的CDRH2、SEQ.ID.NO:221的CDRH3、SEQ.ID.NO:222的CDRL1、SEQ.ID.NO:223的CDRL2、SEQ.ID.NO:224的CDRL3或其变体。11.权利要求2的组合，其中所述结合OX40的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:229的重链可变区和SEQ.ID.NO:230的轻链可变区。12.组合，其包含：i)结合BCMA的抗原结合蛋白，其中所述结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ.ID.NO:1的CDRH1、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:200的CDRH3、SEQ.ID.NO:4的CDRL1、SEQ.ID.NO:5的CDRL2、SEQ.ID.NO:6的CDRL3或其变体；和ii)帕姆单抗或纳武单抗。13.组合，其包含：i)结合BCMA的抗原结合蛋白，其中所述结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含S...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA梅斯，LM西斯塔勒韦尔，L茨维特科夫，N雅纳曼德拉，J杨，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB