本发明专利技术涉及改进的抑制和／或预防不希望有的免疫应答的方法，包括使用ＣＤ８３。在某些实施方式中，对受试者共施用ＣＤ８３和至少一种其它免疫抑制化合物。本发明专利技术也提供了产生致耐受性树突细胞和调节性Ｔ细胞的方法。这些细胞可以用来在体外产生用于治疗目的的另外的细胞，或它们可以用来在体内抑制和／或预防不希望有的免疫应答。本发明专利技术的方法可以用来预防或减少自身免疫疾病的严重程度，也可以用来诱导对于至少一种诸如治疗性蛋白质或移植组织的治疗性组合物的耐受性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及改进的治疗受试者以抑制或预防不希望有的免疫应 答的方法。本方法包括使用CD83,并使得受试者对于治疗组合物耐 受。例如，本方法可以用来预防移植组织的排斥。
技术介绍
哺吝'L动物的免疫系统能够对大量的外来抗原作出保护反应。遗憾 的是，当涉及用于治疗用途的化合物时，包括例如，用于治疗某些障 碍和疾病的移植组织、基因治疗载体和化合物(尤其是蛋白质)，正 是这种应答会导致困难。例如，患有血友病B的病人会对治疗性的凝 血因子IX以及用来这些病人中表达凝血因子IX的基因转移载体产生 免疫应答(见，例如，Dobryzynski等人(2006)尸rac. iVW/.爿cac/. Scf. L^4 103:4592-4597 )。类似地，用治疗性抗体(例如，Rituxan 和Bexxa,) 治疗的病人会产生针对这些治疗性抗体的免疫应答，这使得抗体失 效，而使病人经受额外的风险。遗憾的是，目前预防或消除不希望有的免疫应答的治疗一般包括 使用导致免疫系统全面抑制的化合物(见，例如，Janeway等人，eds. (2001) /mmwwo&'o/ogj (5th ed.， Garland Publishing, New York, NY)的第 14章)。这些治疗将病人置于未来感染的风险之中(见，例如， Gottschalk等人(2005)j"丽.We乂56: 29-44 ),并且一般具有不希望的和严重的副作用。联合不同的治疗的一些研究显示某些联合治疗实际上加重了毒性(见，例如，Andoh等人(1996) 7V(m^/a"to"o" 62:311-316)。目前可用的治疗也需要长期的治疗——某些情况下(例如，组织移植)，在病人的余生中进行治疗。也有许多其它例子，其中，需要对免疫系统的集中和有限时间的抑制，例如，治疗诸如接触性皮炎、慢性哮喘、药物变态反应和全身过敏的变应性反应和超敏反应(见，例如，Janeway等人，eds. (2001)/m附固o6/o/ogy (5th ed.， Garland Publishing, New York, NY)的第12章)。一般地，抑制这些应答的临床治疗也具有广泛的效应(见，Janeway等人，同上)。另一例子为B细胞介导的应答。B细胞是抗体介导的移植排斥的主要介质，也作为抗原递呈细胞发挥作用。但是，目前对于预防不希望有的B细胞介导的应答的不良效应的治疗仅限于使用抗CD20的单克隆抗体(mAb)进行排除，而且对于防止B细胞的活化和Z或分化没有有效的治疗。其它目前使用的对于不希望有的免疫应答的治疗是使用特异性抑制剂阻断由肥大细胞产生的炎性介质的合成或效应。某些设计为诱导脱敏作用的治疗包括注射特异性抗原；相信这些治疗将针对变应原的免疫应答从TH2型转变为丁Hl型应答，从而产生IgG代替IgE。这些治疗在许多(但不是所有)情况下已取得成功。许多形式的免疫由T细胞介导，包括淋巴细胞溶解、迟发型超敏反应(DTH)、移植排斥和同种异体移植物排斥(见，例如，Paul (1993)/'Ym由mew/a/ /m麵wo/og少(Raven Press, New York, New York) (3rdcd.)) 。 T细胞的行为受树突细胞("DC")的影响，树突细胞是免疫系统的专业抗原递呈细胞，并能够显著刺激T细胞应答(有时，本文也称其为"免疫刺激性树突细胞")；见，例如，Banchereau和Schmitt，eds. (1995) Dendritic Cells in Fundamental and Clinical Immunology,Vol. 2 (Plenum Press, New York); Schuler等人(2003) CWr. O^'"./m附,/. 15: 138-147;美国专利申请号10/287 813 )。在某些情况下，树突细胞也在免疫耐受中发挥重要作用。在上下文中，它们有时也被称为"致耐受性树突细胞"(见，例如，Steinman等人(2003) /mm冊o/. 21: 685-711; Kubach等人(2005) /"f.〃emato/. 81: 197-203 )。遗憾的是，树突细胞在外周血中极少，所以某些应用可能需要产生治疗量的致耐受性树突细胞的离体方法。已描述了产生免疫刺激性DC的方法(见，例如，美国专利号6 274 378 )，但这些DC不是致耐受性的。其它类型的细胞也在耐受性中显示作用，包括"调节性T细胞"(见，例如，Boehmer (2005) A^. /mmw朋/. 6:338-344 )。在啮齿类动物中的研究证明了专业的调节性(或"抑制")T纟田月包的独特的CD4+ CD25+群体，它们活跃并有力地防止自体反应性T细胞的活化和效应器功能(Sakaguchi等人(1995)丄/mm柳o/. 155:1151-1164; Takahashi等人(1998)//^./wmw"o/. 10: 1969-1980; Itoh等人(〗999) 乂/mm朋o/. 162: 5317-5326 )。这些调节性T细胞的消除或失活已显示导致严重的自身免疫疾病并增强对于同种异体抗原和肿瘤的免疫应答(见，Shimizu等人(1999)/./mmw"o/. 163: 5211-5218 )。最近的研究已确认了人类的调节性T细胞(美国专利申请号10/661 804 )。也报道了具有调节性质但不是004+ CD25+ T细胞的人类T细胞的制备(见，美国专利申请号10/618 134)。CD83是来自蛋白质的免疫球蛋白("Ig")超家族的分子(见，例如，Zhou等人(1999)/ /画,/. 149: 735-742;见美国专利号7 169 898;综述，见Fujimoto和Tedder (2006) / A/W. Z)e"亡53: 86-91 )。尽管CD83的精确功能仍然有待于确定，但已经报道了可溶性形式的CD83结合未成熟的和成熟的树突细胞(见Lechmann等人(2001) (/五xp. Me丄194: 1813-1821 )。该作者也报道了这种蛋白质在体外减少成熟的树突细胞表达CD80和CD83,并且它在体外抑制树突细胞刺激T细胞的能力(见,Lechmann等人(2002) Z"m^ /mm,o/ogy 23: 273-275 )。其他人已报道了可溶性形式的CD83在体内的存在(见，例如，Hock等人(2002)/",./wmw"o/. 13: 959-967 )。用HSV-1感染DC的研究证明病毒感染导致CD83的降解和CD83 mRNA转运的抑制；这种可能的通过HSV-1的逃脱机制进一步支持了 CD83在DC生物学中的重要性(见，例如，Kruse等人(2000)J. Kra/. 74: 7127-7136. )。 Kmse等人(2000)(丄 U. 191: 1581-1589)报道,GC7 ( N(l)-脒基-l，7-二氨基庚烷)干扰CD83 mRNA的核胞质转运，阻止CD83的表面表达，并明显抑制这些DC对T淋巴细胞的活化。CD83是大约45 kDa的单链糖蛋白，未成熟形式的CD83包括在蛋白质嵌入膜时除去的信号肽。成熟的CD83包括本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种使受试者耐受至少一种治疗性组合物的方法，包括给受试者共施用所述至少一种治疗性组合物和ＣＤ８３的步骤，其中，所述治疗性组合物不是移植组织。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C尼科莱特，H王，J阿尔普，ML巴罗雅，S布兰德，S拉姆查兰，Z钟，
申请(专利权)人：阿哥斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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