嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的结构通式具体如下：

【技术实现步骤摘要】
嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
现阶段，临床上治疗癌症的方式主要有四种：手术治疗、放射线治疗、化学药物治疗、免疫治疗。与其他三种方法相比，化学药物治疗一般是无痛的，并且对癌细胞的杀伤力是其他治疗癌症的手段所难以达到的。但多数的化疗药物并不具有专一性，在杀死癌细胞的同时，会对肿瘤周围的正常组织细胞造成损伤，这些组织通常在化疗后可以自行修复。所以，寻找靶向性强、高效、安全的抗肿瘤药物已经成为全球医药研发者研究的热点之一。传统的抗癌药物筛选靶点多是检验物质对肿瘤细胞的直接毒性，由此得到的药物大多是毒性的，除了杀死肿瘤细胞外，对机体正常组织系统也有很大的毒副作用，影响治疗效果，难以达到根治肿瘤的目的。胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)是DNA合成的关键酶,也是5-FU为基础化疗的靶向酶。TS基因多态性可能导致酶活性或功能的改变,从而改变个体对肿瘤的易感性以及肿瘤患者对化疗药物的敏感性。申请人已有大量的数据证明嘧啶类化合物具有良好的抗肿瘤效果，例如专利201611205794.0、专利201711009523.2。其中，嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物对人卵巢癌细胞OVCAR3具有更优秀的抑制能力。申请人通过设计的嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物的结构特点，引进新基团——脲结构替代双酰基肼结构，以期得到一种更具抗肿瘤效果的全新化合物，并未见到相关结构的报道。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用；药理研究显示，本专利技术化合物对人肺癌H460细胞、宫颈癌Hela细胞、人卵巢癌OVCAR3细胞均有一定的抑制活性。并且与以往我们团队专利的嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物(专利201711009523.2)相比，对人卵巢癌OVCAR3细胞更具有优异的抗增殖能力。为了实现上述目的，本专利技术提供的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的结构通式为具体如下。其中，a苯环上相对脲基团的氨基取代为2位、3位或4位；b苯环R基团取代为2位、3位或4位单取代或双取代的甲基、氟原子、氯原子、或溴原子。化合物的结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本专利技术的限定范围。N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A1；N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A2；N'-(4-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A3；N'-(2-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A4；N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A5；N'-(4-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A6；N'-(2-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A7；N'-(3-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A8；N'-(4-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A9；N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A10；N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A11；N'-(4-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A12；N'-(2-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A13；N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A14；N'-(4-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A15；N'-(2-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A16；N'-(3-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A17；N'-(4-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A18；N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A19；N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A20；N'-(4-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A21；N'-(2-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A22；N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A23；N'-(4-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A24；N'-(2-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A25；N'-(3-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A26；N'-(4-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A27。为了实现上述目的，本专利技术还提供所述嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的制备方法。具体的，上述嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的制备通法包括如下步骤。步骤1、在25-40℃条件下，1倍量(摩尔用量)尿嘧啶溶于2-4倍量的SOCl2，活化1.5-3小时后，再与3倍量氯磺酸，于50-65℃条件下反应4-5小时后，升高温度到70-90℃，反应5-8h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体。步骤2、在0℃条件下，将1倍量n-硝基苯甲酰肼(n为2、3或4)溶于二氯甲烷中，再加入2-5倍量亚硝酸钠水溶液后滴加2-5倍量稀盐酸溶液，反应1-2小时左右分液处理得到n-硝基苯酰基叠氮。步骤3、在65-80℃条件下，将干燥的1倍量n-硝基苯酰基叠氮溶于3-5倍量的四氯化碳或1，2-二氯甲烷中，与1-2.5倍量R基团取代的苯胺(R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子或溴原子)，反应生成R基团取代的N-(n-硝基苯基)-N'-苯基-脲(n为2、3或4)。步骤4、在0-40℃条件下，将N-(n-硝基苯基)-N'-苯基-脲溶于3-5倍量的甲醇中，加入2-4倍量锌粉和1-2倍量稀盐酸，反应1-5小时后，得到R基团取代的N-(n-氨基苯基)-N'-苯基-脲。步骤5、在0-40℃条件下，R基团取代的N-(n-氨基苯基)-N'-苯基-脲与1倍量尿嘧啶-5-磺酰氯溶于3倍量DMF溶剂中，并加入1-3倍量吡啶，反应1-5小时后，得到目标化合物。一种药物组合物，该药物组合物包括所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，及药学上可接受的载体。本专利技术所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的抗肿瘤药物为抑制人肺癌H460细胞、人宫颈癌Hela细胞或人卵巢癌OVCAR3的药物。本专利技术的技术效果。本专利技术的化合物在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果；本专利技术的设计过程中，对胸苷酸合成酶抑制剂(嘧啶类似物和叶酸抑制剂)的药效特点进行分析，通过拼合原理设计一系列具有二者共同生物作用的全新化合物，大大提高了生物利用度，降低耐药可能，更好的提高了抗肿瘤效果。在合成过程中，简化了合成步骤，对未来工业生产提供可能。附图说明图1为N'-(n-R取代苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲与N'-(n-R取代苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼在相同取代基条件下对人卵巢OVCAR3细胞的抗增殖能力的比较。图2为N'-(n-R取代苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲与N'-(n-R取代苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼在相同取代基条件下对人卵巢OVCAR3细胞的抗增殖能力的比较。图3为N'-(n-R取代苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲与N'-(n-R取代苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的结构通式具体如下：

【技术特征摘要】
1.嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的结构通式具体如下：其中，a苯环上相对脲基团的氨基取代为2位、3位或4位；b苯环R基团取代为2位、3位或4位单取代或双取代的甲基、氟原子、氯原子、或溴原子。2.如权利要求1所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物，其特征在于，化合物的结构为所述通式的下述任意一种：N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(4-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(2-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(4-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(2-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(3-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(4-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(4-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(2-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(3-氯苯基)-n-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(4-氯苯基)-n-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(2-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(3-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(4-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(4-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(2-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(4-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲；N'-(2-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟繁浩，李馨阳，卢国庆，李帅，何鑫，刘凯利，
申请(专利权)人：中国医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21