用于治疗癌症及相关疾病和病况的氘代化合物及其组合物和方法技术

本发明专利技术提供对于治疗癌症或其相关疾病或病症有用的新型化合物，和其药物组合物及制备方法和用途。

Deuterium compounds for the treatment of cancers and related diseases and their compositions and methods

The invention provides novel compounds useful for the treatment of cancer or related diseases or diseases, pharmaceutical compositions thereof, preparation methods and uses.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症及相关疾病和病况的氘代化合物及其组合物和方法优先权要求和相关专利申请本申请要求于2015年12月27日提交的美国临时申请序列号62/271,275和于2016年5月2日提交的序列号62/330,810的优先权的权益，其各自的全部内容通过参考以其整体引入本文。
本专利技术通常涉及用于某些疾病和病况的治疗和处置方法。更具体地，本专利技术提供包括在关键位置具有一个以上的氘取代的N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺的新型化合物，其为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)并且可用于治疗例如非小细胞肺癌(NSCLC)等各种形式的癌症、或相关疾病和病况；以及其药物组合物及制备方法和用途。
技术介绍
癌症是涉及不受控制地分裂并且有能力浸润和破坏正常身体组织的异常细胞的发育的一组疾病。其在美国是死亡的第二主要原因。癌症的常见类型包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌和宫颈癌。虽然用于癌症患者的治疗选择在过去的几十年中已经稳定地增加，其包括手术、化学治疗、放射治疗、激素治疗、靶向治疗和姑息治疗，但癌症仍然是最大的健康威胁并且造成所有人类死亡的约15％。肺癌是第二最常见的癌症，占所有新的癌症病例的约13％并且占所有癌症的死亡数的约27％。NSCLC是肺癌的最常见的类型。约85％-90％的肺癌是非小细胞肺癌，其在组织学上分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌的亚型(sub-types)。用于NSCLC的治疗选择是有限的并且经常伴随不期望的副作用。NSCLC仍然是最难以有效地治疗的癌症之一。EGFR突变在亚洲患者中在约30％至40％的NSCLC中发生并且在西方患者中在约15％的NSCLC中发生。例如吉非替尼和埃罗替尼等第一代EGFR-TKI代表用于EGFR突变型患者的一线、二线和维持设定(setting)的最佳治疗选择。然而，实际上所有患者均产生获得性耐药并且尽管有初始的获益，但由于耐药的发展导致进展。造成获得性耐药的分子机制为通过间质-上皮转化(MET)扩增的下游信号的上调和T790MEGFR看门突变(gatekeepermutation)的出现。EGFRT790M突变在约60％的病例中造成耐药。存在对创新的癌症治疗剂和治疗方法的迫切的和增长的需求，所述创新的癌症治疗剂和治疗方法可以克服获得性耐药、特别是由于EGFRT790M突变导致的耐药，导致改善的临床效果以及减少的副作用。
技术实现思路
本专利技术提供可以用于治疗癌症(例如，NSCLC)的新型化学实体。这些化合物是生物化学上有效的并且有生理活性，以及具有在N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺之上的改善的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质。本文公开的化合物为该化合物的氘取代形式(versions)，其中一个以上的氢原子在分子的关键位置被氘取代。这样的关键的氘取代导致对所选化合物的药物代谢动力学、治疗学和毒理学特性的积极的影响。本文公开的化合物为不可逆EGFR-TKI。根据特定目的选择取代位置以影响分子的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质。所得化合物具有预定的氘取代并且在癌症(例如，NSCLC)的治疗中在安全性、疗效和耐受性方面显示更期望的特性。一方面，本专利技术通常涉及具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。另一方面，本专利技术通常涉及药物组合物，其包括对于治疗包括人的哺乳动物中的癌症(例如，肺癌，NSCLC)或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。又一方面，本专利技术通常涉及包括本文公开的药物组合物的单位剂型。单位剂型适合于向患有癌症(例如，肺癌，NSCLC)或相关疾病和病况的受试者给药。又一方面，本专利技术通常涉及用于治疗癌症的方法。所述方法包括：向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。在某些实施方案中，癌症为肺癌。在某些优选的实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在某些优选的实施方案中，癌症为具有EGFRT790M突变的非小细胞肺癌。在某些优选的实施方案中，治疗的方法包括向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物与一种以上的其它抗癌剂的组合：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。附图说明图1示出化合物9a的示例性MS谱图。图2示出化合物9a的示例性1HNMR谱图。图3示出化合物9b的示例性MS谱图。图4示出化合物9b的示例性1HNMR谱图。图5示出化合物9c的示例性MS谱图。图6示出化合物9d的示例性MS谱图。图7示出化合物9d的示例性1HNMR谱图。图8示出剩余的化合物的百分比对温育时间(奥斯替尼对D16-奥斯替尼)的示例性结果。图9示出剩余的化合物百分比对温育时间(奥斯替尼对D19-奥斯替尼)的示例性结果。图10示出脱甲基化代谢产物(M1)(奥斯替尼和D16-奥斯替尼)的形成的比较的示例性数据。图11示出脱甲基化代谢产物(M1)(奥斯替尼和D19-奥斯替尼)的形成的比较的示例性数据。图12示出代谢产物(M2)(奥斯替尼和D16-奥斯替尼)的形成的比较的示例性数据。图13示出代谢产物(M2)(奥斯替尼和D19-奥斯替尼)的形成的比较的示例性数据。图14示出对A431人鳞状癌的细胞增殖的效果的示例性数据。图15示出对HepG2肝癌细胞的细胞增殖的效果的示例性数据。图16示出在吲哚部分具有脱甲基化的代谢产物(M1)浓度(奥斯替尼和D3-奥斯替尼)的示例性数据。图17示出标准化的母体消失(normalizedParentDisappearance)(奥斯替尼和D3-奥斯替尼)的示例性数据。图18示出标准化的母体消失(奥斯替尼和D6-奥斯替尼)的示例性数据。图19示出标准化的母体消失(奥斯替尼和D19-奥斯替尼)的示例性数据。具体实施方式定义除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性记载于“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:2006中。如本文使用的，公开的化合物的“给药”涵盖了如本文所讨论的使用任何适宜的制剂或给药途径将如本文所述的化合物，或其前药或其它药学上可接受的衍生物递送至受试者。如本文使用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物具有以下结构式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.27 US 62/271,275;2016.05.02 US 62/330,8101.一种化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物具有以下结构式：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R9为D，具有以下结构式：3.根据权利要求1所述的化合物，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：5.根据权利要求2所述的化合物，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：6.根据权利要求2所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：7.根据权利要求3所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，具有以下结构式：9.根据权利要求5所述的化合物，其中各R1为D，具有以下结构式：10.根据权利要求9所述的化合物，其中各R2为D，具有以下结构式：11.根据权利要求10所述的化合物，其选自以下化合物：12.根据权利要求9所述的化合物，其中各R2为H，具有以下结构式：13.根据权利要求12所述的化合物，其选自以下化合物：14.根据权利要求5所述的化合物，各R1为H，各R2为D，具有以下结构式：15.根据权利要求14所述的化合物，其选自以下化合物：16.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R2各自为H，并且R6、R7和R8各自为D，R3、R4和R5中的至少一个为D，具有以下结构式：17.根据权利要求16所述的化合物，其选自以下化合物：18.根据权利要求4所述的化合物，其中R6、R7和R8各自为D且R9为H或D，并且所述化合物具有以下结构：19.根据权利要求4所述的化合物，其中R9为D且R6、R7和R8各自独立地选自H和D，并且所述化合物具有以下结构：20.根据权利要求1至19任一项所述的化合物，其中所述化合物为甲磺酸盐的形式。21.一种药物组合物，其包括对于治疗包括人在内的哺乳动物中的癌症或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中各R9为D，具有以下结构式：23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：24.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：25.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：26.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：28.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，具有以下结构式：29.根据权利要求25所述的药物组合物，其中各R1为D，具有以下结构式：30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中各R2为D，具有以下结构式：31.根据权利要求30所述的药物组合物，其选自以下化合物：32.根据权利要求29所述的药物组合物，其中各R2为H，具有以下结构式：33.根据权利要求32所述的药物组合物，其选自以下化合物：34.根据权利要求25所述的药物组合物，各R1为H，各R2为D，具有以下结构式：35.根据权利要求34所述的药物组合物，其选自以下化合物：36.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R1和R2各自为...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄超然，程昌富，
申请(专利权)人：纽弗姆制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US