一般来说，本公开涉及纳米粒，其包含抗体，如抗PD‑1抗体。其他方面包括制备和使用这样的纳米粒的方法。在实施方案中，所述纳米粒包含二嵌段聚(乳)酸‑聚(乙)二醇(PLA‑PEG)共聚物、化学治疗剂和前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向配体。
Therapeutic nanoparticles containing therapeutic agents and their preparation and use
Generally speaking, the present disclosure relates to nanoparticles, which contain antibodies, such as anti PD 1 antibody. Other aspects include the preparation and use of such nanoparticles. In the implementation scheme, the nanoparticles comprise a diblock poly (milk) acid poly (ethylene) diol (PLA PEG) copolymer, a chemotherapeutic agent and a prostate specific membrane antigen (PSMA) targeting ligand.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含治疗剂的治疗性纳米粒及其制备和使用方法背景将某些药物递送至患者(例如，靶向特定组织或细胞类型或靶向具体疾病组织但不靶向正常组织)或控制药物释放的系统长久以来一直被认为是有益的。例如，包括活性药物并且，例如，靶向特定组织或细胞类型或靶向具体疾病组织但不靶向正常组织的治疗剂可减少未被靶向的身体组织中的药物的量。在治疗诸如癌症(其中期望细胞毒性剂量的药物递送至癌细胞而不杀死周围的非癌组织)的病况时，这是特别重要的。有效药物靶向可减少抗癌疗法中常见的不期望和有时危及生命的副作用。此外，这样的治疗剂可使药物到达它们以其它方式不能到达的某些组织。提供控制释放和/或靶向疗法的治疗剂还必须能够递送有效量的药物，其在其它纳米粒递送系统中是已知的限制。例如，制备具有与各纳米粒缔合的适量药物、同时保持纳米粒的大小足够小以具有有利递送性质的纳米粒系统可为一个挑战。检查点抑制剂的治疗性递送为癌症提供了有前景的治疗。这些治疗剂需要有效且无毒的递送方法。然而，在递送这类剂中存在重大挑战，包括保持抗体完整性以免其降解。包括这样的抗体的纳米粒制剂通常受阻于不期望的性质，例如，爆发性释放特征和抗体降解。因此，存在对纳米粒治疗剂和制备这样的纳米粒的方法的需求，其能递送抗体，同时还保持抗体的功效和效力。专利技术概述本文描述的是包含治疗剂的治疗性和/或药学上可接受的聚合物纳米粒，其中治疗性纳米粒和抗PD-1抗体给药于患者。在一些实施方案中，纳米粒包封治疗剂(例如，多西他赛)，并且治疗性纳米粒和抗PD-1抗体并行(side-by-side)给药于患者以进行治疗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体和治疗剂(例如，多西他赛)包封在纳米粒内。在一些实施方案中，治疗性纳米粒和抗PD-1抗体给药(并行，或纳米粒内具有抗PD-1抗体和治疗剂)于患有鳞状非小细胞肺癌的患者。在一些实施方案中，治疗性纳米粒还包括疏水性抗衡离子剂。所涵盖的纳米粒可包含作为检查点抑制剂的抗体。例如，所涵盖的纳米粒可包含抗PD-1抗体。应当理解，纳米粒可以包含疏水性抗衡离子剂。还应当理解，抗体可以包封在纳米粒内，或者可以连接至纳米粒，或者可以与治疗性纳米粒并行给药。附图简述图1是形成所公开的纳米粒的乳化方法的流程图。图2A和2B显示所公开的乳化方法的流程图。图3：显示用同种型对照(10mg/kgq4dip)；抗PD-1(10mg/kgq4dip)；多西他赛纳米粒(10mg/kgq4dip)；和多西他赛纳米粒+抗PD-1的治疗开始后平均肿瘤体积随时间的Spider图。图4：显示用抗PD-1治疗的单个小鼠的肿瘤生长的Spider图。图5：显示用多西他赛纳米粒治疗的单个小鼠的肿瘤生长的Spider图。图6：显示用抗PD-1和多西他赛纳米粒治疗的单个小鼠的肿瘤生长的Spider图。图7：显示用同种型对照(10mg/kgq4dip)；抗PD-1(10mg/kgq4dip)；多西他赛纳米粒(10mg/kgq4dip)；和多西他赛纳米粒+抗PD-1的治疗开始后平均肿瘤体积随时间的Spider图(重复功效研究)。图8：显示治疗对体重没有显著影响的Spider图。图9：显示用同种型对照(10mg/kgivq4d)；抗PD-1(10mg/kgivq4d)；多西他赛(泰索帝-2.5mg/kgivq4d)；和多西他赛(泰索帝)+抗PD-1的治疗开始后平均肿瘤体积随时间的数据的Spider图。图10：显示治疗对体重没有显著影响的Spider图。图11：显示用同种型对照治疗的单个小鼠的肿瘤生长的Spider图。图12：显示用抗PD-1治疗的单个小鼠的肿瘤生长的Spider图(重复研究)。图13：显示用多西他赛纳米粒治疗的单个小鼠的肿瘤生长的Spider图(重复研究)。图14：显示用抗PD-1和多西他赛纳米粒治疗的单个小鼠的肿瘤生长的Spider图(重复研究)。图15：显示用多西他赛治疗的单个小鼠的肿瘤生长的Spider图。图16：显示用抗PD-1和多西他赛治疗的单个小鼠的肿瘤生长的Spider图。专利技术详述本文描述的是包含至少一种治疗剂(例如，多西他赛，或多西他赛和抗PD-1抗体)的聚合物纳米粒，以及制备和使用这样的治疗性纳米粒的方法。在一些实施方案中，所公开的纳米粒包含抗体，如为检查点抑制剂的抗PD-1抗体。在一些实施方案中，治疗性纳米粒包封治疗剂(例如，多西他赛)，并且纳米粒与抗PD-1抗体并行(或共同给药)给药于患者，例如患有鳞状非小细胞肺癌的患者。在一些实施方案中，在所公开的纳米粒中和/或包括在纳米粒制备方法中，包含(即，掺入)疏水性酸(例如，脂肪酸和/或胆汁酸)可以产生包括改善的药物负载的纳米粒。此外，在某些实施方案中，包含疏水性酸和/或在疏水性酸存在下制备的纳米粒可呈现改善的控制释放特性。例如，与在不存在疏水性酸的情况下制备的纳米粒相比，所公开的纳米粒可以更缓慢地释放抗体治疗剂。本文涵盖的是包含抗体的纳米粒，诸如抗PD-1抗体，例如，纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)等。在另一方面，提供药学上可接受的组合物。药学上可接受的组合物可包含多种如本文所述的治疗性纳米粒和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含包封治疗剂(例如多西他赛)和抗PD-1抗体的纳米粒。在一些实施方案中，抗PD-1抗体未包封在纳米粒中。在一些实施方案中，抗PD-1抗体包封在纳米粒中。在又一方面，提供治疗有此需要的癌症患者的方法。所述方法包括向患者给药治疗有效量的包含如本文所述的治疗性纳米粒的组合物。在一些实施方案中，组合物包含治疗性纳米粒，其包封至少一种治疗剂(例如，多西他赛，或多西他赛和抗PD-1抗体)。在一些实施方案中，组合物包含包封至少一种治疗剂(例如，多西他赛)的治疗性纳米粒，并与抗PD-1抗体并行给药。不希望受限于任何理论，相信所公开的包含疏水性酸(例如，脂肪酸和/或胆汁酸)的纳米粒制剂通过在治疗剂和酸之间形成疏水性离子对(HIP)或疏水性抗衡离子，具有显著改善的制剂特性(例如，药物负载和/或释放特征)。如本文所使用的，HIP是通过库仑吸引而保持在一起的一对带相反电荷的离子。在一些实施方案中，纳米粒内的抗体可与疏水性抗衡离子剂缔合。应当理解，术语“离子剂”或“离子对”不限于1:1的比率，而是指相反电荷的离子以任何比率被相互吸引。例如，带八个负电荷的治疗剂或抗体可与带八个正电荷的分子“配对”。或者，带八个正电荷的治疗剂或抗体可与八个负电荷“配对”。因此，如本文所使用的，离子对是通过库仑吸引而保持在一起的一对带相反电荷的离子。如本文所涵盖的，离子对形成可导致纳米粒具有例如增加的药物负载。由于在水溶液中的治疗剂的溶解度降低，例如在一些实施方案中，也可能发生治疗剂或抗体从纳米粒中较缓慢地释放。此外，将治疗剂或抗体与大疏水性抗衡离子复合可减缓治疗剂在聚合物基质内的扩散。有利地，离子对的形成不需要疏水性基团与治疗剂或抗体的共价缀合。本文所公开的纳米粒包括一种、两种、三种或更多种的生物相容性和/或生物降解的聚合物。例如，所涵盖的纳米粒可包含约35重量％至约99.75重量％，在一些实施方案中约50重量％至约99.75重量％，在一些实施方案中约5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.治疗性组合物，其包含：治疗性纳米粒，其包含治疗剂和二嵌段聚(乳)酸‑聚(乙)二醇共聚物，其中所述治疗性纳米粒包含约10重量％至约30重量％的聚(乙)二醇；和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD‑1抗体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.10 US 62/293,6171.治疗性组合物，其包含：治疗性纳米粒，其包含治疗剂和二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物，其中所述治疗性纳米粒包含约10重量％至约30重量％的聚(乙)二醇；和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。2.如权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述抗PD-1抗体与所述治疗剂包封在所述治疗性纳米粒中。3.如权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述抗PD抗体缀合至所述纳米粒的表面。4.如权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述治疗剂是化学治疗剂。5.如权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述治疗性纳米粒包含靶向配体。6.如权利要求5所述的治疗性组合物，其中所述靶向配体是前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向配体。7.如权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物具有数均分子量为约15kDa至约30kDa的聚(乳酸)和数均分子量为约4kDa至约6kDa的聚(乙)二醇。8.治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括：给药a)治疗性纳米粒，其包含治疗剂和二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物，其中所述治疗性纳米粒包含约10重量％至约30重量％的聚(乙)二醇；和b)免疫检查点抑制剂。9.如权利要求8所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。10.如权利要求8-9中任一项所述的方法，其中所述治疗性纳米粒包含前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向配体。11.治疗性纳米粒，其包含：治...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·E·扎莱，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。